Computermodell weist den Weg zu effektiven Kombinationstherapien bei Darmkrebs

Wird Darm­krebs erst in einem fort­ge­schrit­te­nen Sta­di­um ent­deckt, sind die Hei­lungs­aus­sich­ten nach wie vor sehr nied­rig. Behand­lun­gen mit nur einem Wirk­stoff sind dann häu­fig nur wenig effek­tiv. Neue Mög­lich­kei­ten sehen Wis­sen­schaft­ler in der Kom­bi­na­ti­on meh­re­rer The­ra­pi­en.

Wis­sen­schaft­ler des Natio­na­len Cen­trums für Tumor­er­kran­kun­gen (NCT), des Uni­ver­si­täts­kli­ni­kums Hei­del­berg und des Deut­schen Kon­sor­ti­ums für Trans­la­tio­na­le Krebs­for­schung (DKTK) haben in Zusam­men­ar­beit mit dem Deut­schen Krebs­for­schungs­zen­trum (DKFZ) in einem neu­en Com­pu­ter­sys­tem die Wir­kung ver­schie­de­ner The­ra­pie­ver­fah­ren in Tumor­pro­ben von Darm­krebs­pa­ti­en­ten simu­liert. Dabei fan­den sie her­aus, dass die Kom­bi­na­ti­on aus einer Immun­the­ra­pie und einer ziel­ge­rich­te­ten The­ra­pie auf eine Wirk­sam­keit hin­weist.

Darm­krebs ist die dritt­häu­figs­te Krebs­er­kran­kung welt­weit. Bei Dia­gno­se in einem frü­hen Sta­di­um lie­gen die Hei­lungs­chan­cen zwi­schen­zeit­lich bei über 90 Pro­zent. In einer meta­sta­sier­ten Situa­ti­on sind die Hei­lungs­aus­sich­ten aber nach wie vor sehr nied­rig. Behand­lun­gen mit nur einem Wirk­stoff sind dann häu­fig nur wenig effek­tiv. Für die meis­ten Pati­en­ten mit meta­sta­sie­ren­dem Darm­krebs ist die Che­mo­the­ra­pie die ein­zi­ge wirk­sa­me Opti­on. Da die Che­mo­the­ra­pie eine fort­ge­schrit­te­ne Tumor­er­kran­kung aber nur für einen begrenz­ten Zeit­raum unter Kon­trol­le hal­ten kann, hat die Suche nach bes­se­ren Behand­lungs­mög­lich­kei­ten hohe Prio­ri­tät. Neue The­ra­pi­en wie Immun­the­ra­pi­en wer­den der­zeit inten­siv erforscht. Aller­dings fin­den sie bei Pati­en­ten mit Darm­krebs bis­lang noch wenig Anwen­dung. In den letz­ten Jah­ren haben daher Kom­bi­na­ti­ons­be­hand­lun­gen an Bedeu­tung gewon­nen. Sie umfas­sen zwei oder meh­re­re the­ra­peu­ti­sche Mit­tel mit unter­schied­li­chen Mecha­nis­men. „Wir gehen davon aus, dass Kom­bi­na­ti­ons­the­ra­pi­en not­wen­dig sind, um den Nut­zen neu­er Medi­ka­men­te ein­schließ­lich Immun­the­ra­peu­ti­ka voll aus­zu­schöp­fen”, sagt Niels Hala­ma, Ober­arzt und Grup­pen­lei­ter in der Abtei­lung Medi­zi­ni­sche Onko­lo­gie am NCT Hei­del­berg und Wis­sen­schaft­ler im Deut­schen Kon­sor­ti­um für Trans­la­tio­na­le Krebs­for­schung (DKTK) am DKFZ.

Wirk­stoff­kom­bi­na­tio­nen sind jedoch sehr kom­plex und oft ist unklar, wel­che Kom­bi­na­ti­on für wel­chen Pati­en­ten geeig­net ist. Zudem erhöht die Suche nach der rich­ti­gen Kom­bi­na­ti­on mas­siv die Zahl der erfor­der­li­chen prä­kli­ni­schen und kli­ni­schen Stu­di­en. „Um zum Bei­spiel zehn neue Medi­ka­men­te für eine Ein­zel­wirk­stoff­be­hand­lung zu tes­ten, sind zehn kli­ni­sche Stu­di­en erfor­der­lich. Um alle dua­len Kom­bi­na­tio­nen von zehn Medi­ka­men­ten zu über­prü­fen, wären theo­re­tisch 45 kli­ni­sche Stu­di­en erfor­der­lich”, berich­tet Hala­ma. 

Eine alter­na­ti­ve Lösung bie­tet nun das neu ent­wi­ckel­te Com­pu­ter­sys­tem der Hei­del­ber­ger For­scher. „Wir kön­nen damit die Ver­tei­lung der Immun­zel­len und der Tumor­zel­len im Gewe­be nach­bau­en und so eine vir­tu­el­le Tumor­mi­k­ro­um­ge­bung schaf­fen”, erklärt Jakob Niko­las Kather, Erst­au­tor der Publi­ka­ti­on und Mit­ar­bei­ter in der Medi­zi­ni­schen Onko­lo­gie am NCT Hei­del­berg und DKFZ. Basis für die Simu­la­ti­on waren die his­to­lo­gi­schen Daten von ins­ge­samt 224 Darm­krebs­pa­ti­en­ten aus einer ame­ri­ka­ni­schen Stu­die und 37 Pati­en­ten­pro­ben aus der NCT-Bio­bank. Dar­über hin­aus wur­den auch Ergeb­nis­se von Zell­kul­tur­ex­pe­ri­men­ten aus dem Labor in das Sys­tem ein­ge­ar­bei­tet. 

Die Ana­ly­se aller Daten ergab schließ­lich vier ver­schie­de­ne Sze­na­ri­en, wie das Zell­mi­lieu aus Krebs­zel­len, Immun­zel­len und Bin­de­ge­webs­zel­len im Pati­en­ten aus­se­hen kann. Anhand des Com­pu­ter­mo­dells konn­ten die For­scher die Wir­kung ein­zel­ner The­ra­pi­en auf die vier Sze­na­ri­en simu­lie­ren und unter­su­chen wie sich das Wachs­tum der Krebs­zel­len durch die Behand­lun­gen ver­än­dern könn­te.

Dabei fan­den die Wis­sen­schaft­ler her­aus, dass die Kom­bi­na­ti­on einer Immun­the­ra­pie und einer ziel­ge­rich­te­ten The­ra­pie das effek­tivs­te Ergeb­nis bei der Bekämp­fung der Tumor­zel­len zeig­te. Die ziel­ge­rich­te­te The­ra­pie mach­te die Bin­de­ge­webs­zel­len um den Tumor durch­läs­sig, sodass die Immun­zel­len die Krebs­zel­len im Com­pu­ter­mo­dell angrei­fen konn­ten. Bei der iden­ti­fi­zier­ten Kom­bi­na­ti­on han­delt es sich um zwei Behand­lungs­ty­pen, die bei meta­sta­sier­tem Darm­krebs bis­her nicht in die­ser Wei­se ange­wen­det wer­den. 

Bemer­kens­wert war, dass die Behand­lung nur in Kom­bi­na­ti­on funk­tio­nier­te. Die Anwen­dung von nur einer der Behand­lun­gen konn­te dage­gen sogar das Tumor­wachs­tum in der Modell­si­tua­ti­on begüns­ti­gen. „Wie jedes Modell ist auch unser Modell kei­ne Kopie der Wirk­lich­keit. Aber es gibt uns in kur­zer Zeit wich­ti­ge Hin­wei­se dar­auf, wel­che The­ra­pi­en wie wir­ken könn­ten”, erklärt Kather. „Digi­ta­le Simu­la­tio­nen der Tumor­mi­k­ro­um­ge­bung wer­den eines Tages unse­re The­ra­pie­ent­schei­dun­gen unter­stüt­zen”, sagt Dirk Jäger, Direk­tor des NCT Hei­del­berg und Lei­ter der Abtei­lung Medi­zi­ni­sche Onko­lo­gie. Wei­te­re Com­pu­ter­ana­ly­sen sol­len nun neue mög­li­che Kom­bi­na­tio­nen iden­ti­fi­zie­ren, die anschlie­ßend in kli­ni­schen Stu­di­en über­prüft wer­den sol­len. 

Ori­gi­nal­pu­bli­ka­ti­on: Kather JN et al. Can­cer Rese­arch 77(22):6442–6452

Quelle
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg
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