Erstmals menschliches Herzproteom entschlüsselt

Ein gesun­des Herz schlägt unge­fähr zwei Mil­li­ar­den Mal im Leben. Dafür sor­gen mehr als 10.000 Pro­te­ine. Wel­che und wie vie­le ein­zel­ne Pro­te­ine in wel­chen Zell­ty­pen vor­han­den sind, haben jetzt  For­scher des Max-Planck-Insti­tuts für Bio­che­mie (MPIB) und des Deut­schen Herz­zen­trums Mün­chen an der Tech­ni­schen Uni­ver­si­tät Mün­chen (TUM) erfasst.

Sie haben den ers­ten Herz­at­las des gesun­den mensch­li­chen Her­zens, das soge­nann­te Herz­pro­teom, erstellt. Damit las­sen sich in Zukunft Unter­schie­de zwi­schen kran­ken und gesun­den Her­zen auf­de­cken.

Pro­te­in­land­kar­te des Her­zens
Die­sen Pro­tein­at­las für das Herz konn­te das For­scher­team aus Mün­chen jetzt in „Natu­re Com­mu­ni­ca­ti­ons” ver­öf­fent­li­chen. Dafür bestimm­ten die Wis­sen­schaft­ler die kom­plet­te Pro­tein­aus­stat­tung der Zel­len in allen Regio­nen des Her­zens wie Herz­klap­pen, Herz­kam­mern und den wich­tigs­ten Blut­ge­fä­ßen.

Zudem unter­such­ten sie die Pro­te­in­zu­sam­men­set­zung in drei unter­schied­li­chen Zell­ty­pen des Her­zens: den Herz­fi­bro­blas­ten, den glat­ten Mus­kel­zel­len und den Endo­thel­zel­len. So konn­te das For­scher­team wie auf einer Land­kar­te die Ver­tei­lung der Pro­te­ine in den unter­schied­li­chen Herz­be­rei­chen dar­stel­len. Mit Hil­fe der Mas­sen­spek­tro­me­trie wur­den fast 11.000 unter­schied­li­che Pro­te­ine im gesam­ten Herz iden­ti­fi­ziert.

Bis­he­ri­ge Stu­di­en kon­zen­trier­ten sich meist nur auf ein­zel­ne Zell­ty­pen oder nutz­ten Gewe­be aus kran­ken Her­zen. „Das bringt zwei Pro­ble­me mit sich“, erklärt Sophia Doll vom MPIB und Erst­au­to­rin der Stu­die. „Ers­tens, lie­fer­ten die­se Ergeb­nis­se kein Gesamt­bild des Her­zens mit all sei­nen unter­schied­li­chen Regio­nen und Gewe­ben und zwei­tens fehl­ten häu­fig Daten des gesun­den Her­zens als Ver­gleich. Unse­re Stu­die hat jetzt bei­de Pro­ble­me gelöst. Die Daten kön­nen als Refe­renz für zukünf­ti­ge Stu­di­en genutzt wer­den.“

„Der Blick in den Pro­tein­at­las unse­res Her­zens zeigt: Alle gesun­den Her­zen funk­tio­nie­ren sehr ähn­lich. Wir konn­ten in den ein­zel­nen Regio­nen jeweils eine ähn­li­che Pro­te­in­zu­sam­men­set­zung mes­sen, die nur weni­ge indi­vi­du­el­le Unter­schie­de zeig­te“, sagt Doll. Über­ra­schend war auch, dass die rech­te und lin­ke Herz­hälf­te sich gli­chen, obwohl sie unter­schied­li­che Auf­ga­ben über­neh­men.

Krank vs. Gesund: Indi­vi­du­el­le Unter­schie­de erken­nen
Im nächs­ten Schritt woll­ten die Auto­ren tes­ten, ob sich mit den Daten der gesun­den Her­zen als Kon­trol­le auch Ver­än­de­run­gen in kran­ken Her­zen erken­nen las­sen. Sie ver­gli­chen ihre Wer­te mit Herz­pro­teo­men von Pati­en­ten mit Vor­hof­flim­mern. Die Ergeb­nis­se konn­ten tat­säch­lich ers­te Hin­wei­se auf die Ursa­che der Krank­heit lie­fern: Das Gewe­be des kran­ken Her­zens unter­schied sich am stärks­ten bei Pro­te­inen, die für die Ener­gie­ver­sor­gung der Zel­le ver­ant­wort­lich sind.

Der Ver­gleich lie­fer­te noch ein wei­te­res inter­es­san­tes Ergeb­nis: Zwar waren bei allen Pati­en­ten die Pro­te­ine des Ener­gie­stoff­wech­sels ver­än­dert, aber bei jedem gab es indi­vi­du­el­le Ver­än­de­run­gen.

Die­se Ergeb­nis­se zei­gen uns, wie wich­tig die per­so­na­li­sier­te Medi­zin ist. Obwohl alle Pati­en­ten sehr ähn­li­che Sym­pto­me haben, sehen wir anhand der Daten, dass bei allen Pati­en­ten eine unter­schied­li­che mole­ku­la­re Fehl­funk­ti­on zugrun­de liegt. In Zukunft müs­sen wir – gera­de in der Herz­me­di­zin – ler­nen, sol­che indi­vi­du­el­len Unter­schie­de zu erken­nen und zu behan­deln.“, sagt Dr. Mar­kus Kra­ne, stell­ver­tre­ten­der Direk­tor der Kli­nik für Herz- und Gefäß­chir­ur­gie am Deut­schen Herz­zen­trum Mün­chen an der TUM.

Fast 11.000 Pro­te­ine in weni­ger als zwei Tagen
In der Kli­nik für Herz- und Gefäß­chir­ur­gie des Deut­sches Herz­zen­trums Mün­chen (Direk­tor: Prof. Rüdi­ger Lan­ge) konn­te Kra­ne zusam­men mit sei­nen Kol­le­gen weit über 150 Gewe­be­pro­ben aus über 60 Herz­ope­ra­tio­nen und aus rechts­me­di­zi­ni­schen Pro­ben zusam­men­ge­tra­gen. In auf­wen­di­gen Zell­kul­tur­ver­fah­ren konn­ten die unter­schied­li­chen Zell­ty­pen dar­aus gewon­nen wer­den. Erst die­se gro­ße Men­ge an Herz­ma­te­ri­al mach­te es mög­lich, die ein­zel­nen Herz­be­rei­che so genau zu unter­su­chen.

Prof. Mat­thi­as Mann, Lei­ter der Grup­pe „Pro­teo­mics und Signal­trans­duk­ti­on“ am MPIB, führ­te zusam­men mit sei­nem Team die umfang­rei­chen mas­sen­spek­tro­me­tri­schen Mes­sun­gen durch. Auf­grund der Wei­ter­ent­wick­lung der Mas­sen­spek­tro­me­trie und der Pro­ben­auf­ar­bei­tung sind die Wis­sen­schaft­ler auf einem guten Weg zur per­so­na­li­sier­ten Medi­zin.

Das Team am MPIB leg­te gro­ßen Wert auf eine prä­zi­se, wie­der­hol­ba­re und schnel­le Ana­ly­se­me­tho­de. Das Mess­ver­fah­ren wur­de so ver­bes­sert, dass sich jetzt eine gesam­te Herz­re­gi­on in weni­ger als zwei Tagen mes­sen las­sen kann – das ist dop­pelt so schnell wie bis­her. Gera­de für die Anwen­dung am Pati­en­ten ist das ent­schei­dend.

Die Daten kön­nen dem­nächst in der offe­nen Daten­bank Max­QB (maxqb.biochem.mpg.de) abge­ru­fen wer­den.

Publi­ka­ti­on:
S. Doll, M. Dre­ßen, P. E. Gey­er, D. Itz­hak, C. Braun, S. Dopp­ler, F. Mei­er, M.-A. Deutsch, H. Lahm, R. Lan­ge, M. Kra­ne, M. Mann, Regi­on and cell-type resol­ved quan­ti­ta­ti­ve pro­teo­mic map of the human heart, Natu­re Com­mu­ni­ca­ti­ons, Novem­ber 2017
DOI: 10.1038/s41467-017–01747-2

Quelle
Max-Planck-Institut für Biochemie, 14.11.2017
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