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Sertümer-Preis 2016

Effektivität von Opioiden lässt sich steigern

11.05.2017
Der Leiter der ausgezeichneten Arbeitsgruppe, Prof. Tim Hucho (Foto: Uniklinik Köln)

Das Team um Prof. Tim Hucho, Klinik für Anästhesiologie und Operativen Intensivmedizin an der Uniklinik Köln, ist mit dem Sertürner-Preis 2016 ausgezeichnet worden. Der Preis würdigt die Entdeckung, dass der Ionenkanal Nav1.7 mit zellulären Mechanismen der Verarbeitung von Schmerzsignalen verknüpft ist.

Opioide sind nach wie vor der Standard in der Schmerztherapie. Aber: Ihre Wirkung ist begrenzt, lässt häufig rasch nach und ruft oft starke Nebenwirkungen hervor. Seit geraumer Zeit suchen Forscher nach einer Möglichkeit, dies zu ändern. Ionenkanäle sind elementar für die elektrische Reizweiterleitung in Nervenzellen. Das Fehlen des Ionenkanals Nav1.7 führt bei Menschen und Tieren zu lebenslanger Schmerzfreiheit. Die Arbeitsgruppe um Prof. John N. Wood des University Colleges London zeigte kürzlich, dass hierfür die Überproduktion von körpereigenen Opiaten eine wichtige Rolle spielt.
 
Das Autorenteam konnte nun in Zusammenarbeit mit Wood detailliert die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen darstellen. Mit dem in Huchos Labor entwickelten High Content Screening (HCS)-Mikroskopie-basierten Analyseverfahren fanden sie, dass in Organismen ohne den Nav1.7-Kanal die schmerzverstärkende Serotoninwirkung stark reduziert war. Dies kam einerseits dadurch, dass einer der Serotoninrezeptoren, der 5-HT4 Rezeptor, weniger stark produziert wurde. Andererseits war ein Bindeglied zwischen dem Serotoninrezeptor und seinen zellulären Schmerzmechanismen, die RIIb-PKA-Isoform, reduziert. Außerdem war die Opioidwirkung in Zellen dieser Organismen deutlich verstärkt. Während Serotoninschmerzsignale in Nervenzellen normalerweise von Opioiden zu rund 50 Prozent blockiert werden können, erfolgte die Blockade in Zellen von Nav1.7-defizienten Modellorganismen zu über 80 Prozent. Die Blockadewirkung von Opioiden auf schmerzrelevante Kanäle und die sogenannten tetrodotoxin-resistenten Ströme war in Nav1.7-defizienten Neuronen sogar insgesamt verdoppelt.
 
„Unsere Ergebnisse zeigen erstmalig, dass Nav1.7 langanhaltend die zelluläre Schmerzsignalverarbeitung verändern kann. Überraschend hierbei ist, dass die Veränderungen sich nicht wie so oft gegenseitig aufheben. Stattdessen unterstützen sie sich. Damit wird das Ergebnis des Tauziehens von schmerzlindernden und schmerzverstärkenden Signalen insgesamt in Richtung Schmerzreduktion verschoben. Anstelle einzelne Mechanismen mit einem Medikament zu blockieren, könnten so gegebenenfalls übergeordnete Regelkreise adressiert werden, die dann ihrerseits mehrere Schmerzmechanismen aufeinander abgestimmt verändern. Die Regulation dieser sogenannten „Homöostasemechanismen“ könnte ein neuer Wirkmechanismus von Schmerzmedikamenten sein“, erklärte Hucho.
 
Diese Ergebnisse werfen ein neues Licht auf vorangegangene Versuche, Blocker von Nav1.7 als Schmerzmittel einzusetzen. Obwohl von einer Vielzahl von akademischen und industriellen Forschern versucht, hatte die Blockade allein bislang kaum Schmerzlinderung bewirkt.
 
Die zellulären grundlagenwissenschaftlichen Ergebnisse der Kölner und Londoner Wissenschaftler könnten daher darauf hindeuten, dass diese Blocker nicht alleine schmerzreduzierend wirken, sondern vor allem die Effektivität einer begleitenden Opioidtherapie verstärken. Im Anschluss an diese Ergebnisse gilt es nun zu untersuchen, unter welchen Bedingungen diese zellulären Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sein könnten.
 

Der Leiter der ausgezeichneten Arbeitsgruppe, Prof. Tim Hucho (Foto: Uniklinik Köln)