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Grundlagenforschung Pneumologie

Pädiater erhalten Klosterfrau-Forschungspreise

04.04.2017
v. l. n. r.: Preisträger Erick Forno, MD, MPH, Juryvorsitzende Klosterfrau Award Prof. Dr. Gesine Hansen, Preisträger Dr. Oliver Fuchs (Foto. © Dr. Claudia Posern, Essen9

Anlässlich der 39. Jahrestagung der Gesellschaft für pädiatrische Pneumologie ist Ende März der Klosterfrau-Forschungspreis 2017 in zwei Kategorien verliehen worden. 

Der International Klosterfrau Award for Research of Airway Diseases in Childhood 2017 ging an den Pädiater Erick Forno, MD, MPH, vom Children’s Hospital der University of Pittsburgh. Der Forscher fand heraus, dass es bei Kindern einen Zusammenhang zwischen Adipositas, Asthma und Dysanapsis gibt. Den zweiten Platz belegte Dr. Oliver Fuchs, MD, PhD und erhielt somit den International Klosterfrau Grant for Research of Airway Diseases in Childhood 2017. Der Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin am Dr. von Haunerschen Kinderspital der Universität München konnte in seiner prämierten Arbeit erstmals zeigen, dass der Metabolismus von ausgeatmetem Stickstoffmonoxid bei Neugeborenen möglicherweise anders reguliert wird als bei älteren Kindern. In diesem Zusammenhang entdeckte er zwei neue Genloci. Mit dem Klosterfrau-Forschungspreis werden jedes Jahr Arbeiten prämiert, die einen wichtigen Beitrag zur Grundlagenforschung, Diagnostik und Therapie von kindlichem Asthma bronchiale geleistet haben.

Dysanapsis als Bindeglied zwischen kindlichem Adipositas und Asthma

Forno beschäftigt sich schwerpunktmäßig mit dem Zusammenhang von Übergewicht bzw. Adipositas und Asthma bei Kindern. Beide Erkrankungen sind aufgrund der hohen Prävalenz vor allem in Industrienationen gesundheitsökonomisch bedeutsame Probleme. Ausgangspunkt für das jetzt prämierte Projekt war die Beobachtung, dass viele Kinder mit schwerem Asthma übergewichtig oder adipös sind und die Erkrankung bei ihnen oft nicht auf die übliche Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden anspricht [1].

Forno untersuchte sechs Kohorten von insgesamt 4.521 Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen sechs und 21 Jahren mit und ohne Asthma. Dabei stellte sich erstmals heraus, dass Übergewicht und Adipositas bei Kindern häufig mit Dysanapsis assoziiert sind – einem ungleichmäßigen Wachstum des Lungenparenchyms und des Atemwegsdurchmessers. Klinisch ist die Dysanapsis durch ein hohes Lungenvolumen bei hoher forcierter Vitalkapazität (FVC) und einem normal forcierten expiratorischen Sekundenvolumen (FEV1) charakterisiert, bei dadurch erniedrigtem FEV1/FVC-Quotienten. Dabei sind also die gemessenen Flussparameter relativ zum Lungenvolumen zu niedrig. Adipöse Erwachsene haben dagegen meist eine reduzierte Vitalkapazität bei einem normalen FEV1/FVC-Quotienten.

Adipositas als Risikofaktor für Dysanapsis

Forno fand heraus, dass die Wahrscheinlichkeit einer solchen Dysanapsis bei adipösen Kindern signifikant erhöht ist, unabhängig, ob sie an Asthma erkrankt sind oder nicht. Darüber hinaus besteht bei adipösen Kindern mit Asthma offenbar ein konkreter Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Dysanapsis und der Asthmaerkrankung. Bei adipösen Kindern mit Asthma tritt eine Dysanapsis häufig in Zusammenhang mit schweren Exazerbationen sowie einer Medikation auf. In der Untersuchung fanden sich bei diesen Kindern etwa doppelt so häufig schwere Asthma-Exazerbationen (HR=1,95) und mehr als dreimal so häufig eine systemische Steroidtherapie (HR=3,22). Die Arbeit von Forno gibt also einen Hinweis darauf, warum manche adipöse Kinder mit Asthma nicht auf Bronchodilatatoren und inhalative Kortikosteroide ansprechen: Der verhältnismäßig verkleinerte Durchmesser der Atemwege spielt hier vermutlich die entscheidende Rolle.

Derzeit arbeitet der Forscher an der tomografischen Erfassung der bislang rein funktionell erhobenen Lungenparameter bei Kindern mit Adipositas und Dysanapsis. Gemeinsam mit seiner Arbeitsgruppe untersucht er, ob und welche epigenetischen Veränderungen im Fettgewebe die Lungenfunktion beeinflussen könnten.

eNO als wichtiger Biomarker bei Atemwegserkrankungen

Fuchs forscht schwerpunktmäßig unter anderem zur Prädiktion und Phänotypisierung von Giemen im Vorschulalter und späterem Asthma bei Kindern. Nun befasste er sich mit den genetischen Determinanten von ausgeatmetem Stickstoffmonoxid (exhaled NO, eNO) bei Neugeborenen [2]. Das Signalmolekül wird vom Lungenepithel abgegeben. Der NO-Gehalt in der Ausatemluft gilt bei älteren Kindern und Erwachsenen als etablierter Biomarker für allergische Entzündungen der Atemwege wie Asthma, Allergien oder andere umweltbedingte Atemwegserkrankungen. Bei sehr kleinen Kindern kann er zudem ein Hinweis auf zukünftige Atemwegserkrankungen sein. Bekannt ist die genetische Regulierung von eNO bei älteren Kindern und Erwachsenen. Weitgehend ungeklärt war dies bislang für gesunde Neugeborene.

Neu entdeckte Genloci regulieren vermutlich eNO bei Neugeborenen

Fuchs untersuchte eine Kohorte von 229 gesunden, fünf Wochen alten Säuglingen, die noch keinerlei virale Infektion erlitten haben oder nachgeburtlicher Sensibilisierung durch Umweltfaktoren ausgesetzt waren. Der Experte fand erstmals heraus, dass der eNO-Spiegel und interessanterweise auch das Risiko und die Schwere späterer Atemwegssymptome bei Säuglingen von zwei bislang unbekannten genetischen Polymorphismen abhängen. Für sie zeigten sich weder ein Zusammenhang noch Überlappungen mit denjenigen genetischen Determinanten, die bekanntermaßen bei der eNO-Regulierung von älteren Kindern eine Rolle spielen und mit Asthma oder Allergien assoziiert sind. Der Preisträger zeigte, dass es sich bei den beiden neu entdeckten eNO-Determinanten um einzelne Nukleotid-Polymorphismen handelt (single nucleotide polymorphisms, SNP). Der erste Genlocus 6q12 ist vermutlich trans-wirksam, interagiert also auch mit räumlich getrennten DNA-Regionen. Dieser Polymorphismus scheint mit geringerer Häufigkeit und Schwere von Infektionen der unteren Atemwege im ersten Lebensjahr zusammenzuhängen. Der zweite gefundene Genlocus 11p14 beeinflusst offenbar die Expression des Enzyms NO-Synthase 3 in Lungenepithelzellen. Beide neu entdeckten Genloci liegen wohl in regulatorischen Bereichen zwischen Genen.

Der eNO-Spiegel und damit auch das Risiko und die Schwere späterer Atemwegssymptome bei Neugeborenen scheint also primär genetisch beeinflusst zu sein und nicht – wie im späteren Leben – durch Asthma- oder Atopie-assoziierte Risikofaktoren. Der genaue Zusammenhang zwischen den beiden Polymorphismen und dem eNO-Spiegel bei Neugeborenen ist jedoch noch unbekannt.

Der „International Klosterfrau Award for Research of Airway Diseases in Childhood 2017” ist mit 30.000 Euro dotiert, der „International Klosterfrau Grant for Research of Airway Diseases in Childhood 2017“ mit 20.000 Euro. 

 

v. l. n. r.: Preisträger Erick Forno, MD, MPH, Juryvorsitzende Klosterfrau Award Prof. Dr. Gesine Hansen, Preisträger Dr. Oliver Fuchs (Foto. © Dr. Claudia Posern, Essen9