Fehlgesteuerter Proteinabbau fördert Leukämien und Hirntumoren

Ein Enzym, das für den Abbau bestimm­ter Ami­no­säu­ren aus der Nah­rung zustän­dig ist, spielt eine zen­tra­le Rol­le bei der Ent­ste­hung von Leuk­ämi­en und bös­ar­ti­gen Hirn­tu­mo­ren. Dies ver­öf­fent­lich­ten Wis­sen­schaft­ler aus dem Deut­schen Krebs­for­schungs­zen­trum nun in der Fach­zeit­schrift Natu­re. Die For­scher ent­deck­ten damit eine über­ra­schen­de Ver­bin­dung zwi­schen dem Ener­gie­stoff­wech­sel und dem epi­ge­ne­ti­schen Code.

Die Aku­te Mye­loi­sche Leuk­ämie kehrt nach zunächst erfolg­rei­cher The­ra­pie sehr häu­fig zurück. Dafür wer­den the­ra­pie­re­sis­ten­te Stamm­zel­len ver­ant­wort­lich gemacht. Wis­sen­schaft­ler um Andre­as Trumpp, Deut­sches Krebs­for­schungs­zen­trum (DKFZ) und HI-STEM gGmbH*, woll­ten den mole­ku­la­ren Hin­ter­grund die­ser Resis­tenz ver­ste­hen. Dazu ver­gli­chen sie in Pati­en­ten­pro­ben die Pro­te­in­zu­sam­men­set­zung von AML-Stamm­zel­len und Leuk­ämie­zel­len ohne Stamm­zell­ei­gen­schaf­ten.

Dabei fie­len ihnen in den Stamm­zel­len auf­fäl­lig hohe Spie­gel des Enzyms BCAT1 auf, die ver­däch­ti­ger­wei­se wäh­rend eines Krebs­rück­falls noch wei­ter anstie­gen. Das sahen die For­scher als Hin­weis dar­auf, dass BCAT1 mit der The­ra­pie­re­sis­tenz in Ver­bin­dung ste­hen könn­te.

Krebs­for­scher haben das Enzym BCAT1, das für den Abbau bestimm­ter Pro­te­ine aus der Nah­rung zustän­dig ist, bereits seit län­ge­rem im Ver­dacht, bei der Ent­ste­hung bös­ar­ti­ger Tumo­ren eine Rol­le zu spie­len. So hat­te das Team um Bern­hard Radl­wim­mer vom DKFZ kürz­lich erst gefun­den, dass eine Über­pro­duk­ti­on von BCAT1 die Aggres­si­vi­tät von bös­ar­ti­gen Hirn­tu­mo­ren und von Brust­krebs stei­gert.

Die bei­den For­schungs­grup­pen schlos­sen sich nun zusam­men, um her­aus­zu­fin­den, wie BCAT1 die The­ra­pie­re­sis­tenz der Leuk­ämie­stamm­zel­len beein­flusst. Dabei kamen sie einem bis­lang unbe­kann­ten Pro­zess auf die Spur, in dem ein zen­tra­les Mole­kül des Ener­gie­stoff­wech­sels eine ent­schei­den­de Rol­le spielt. BCAT1 senkt den Spie­gel die­ses Schlüs­sel­mo­le­küls, was dazu führt, dass das Erb­gut ver­mehrt mit che­mi­schen Mar­kie­run­gen ver­se­hen wird.

„Die­se win­zi­gen Methyl­grup­pen, die an die DNA ange­hef­tet wer­den, ent­schei­den dar­über, wel­che Gene aktiv sind oder aber stumm blei­ben und haben dadurch einen immensen Ein­fluss auf alle Zell­funk­tio­nen“, sag­te Simon Raf­fel, einer der Erst­au­to­ren der Stu­die.

Die­ses Ergeb­nis ließ die bei­den DKFZ-Teams auf­hor­chen. Denn bei wei­te­ren 30 Pro­zent der Fäl­le von Aku­ter Mye­loi­scher Leuk­ämie füh­ren Defek­te in ande­ren Enzy­men zu der­sel­ben Kon­se­quenz: Sie stei­gern die krebs­för­dern­de Methy­lie­rung des Erb­guts. Die AML ist für ein extrem hete­ro­ge­nes Mus­ter an gene­ti­schen Ver­än­de­run­gen bekannt. Die fehl­ge­steu­er­te Methy­lie­rung jedoch, mit ihren dras­ti­schen Fol­gen für die gesam­te Zel­le, ist offen­bar ein gemein­sa­mes Kenn­zei­chen die­ser bös­ar­ti­gen Erkran­kung.

Die Erkennt­nis, dass BCAT1 als Trei­ber der krebs­för­dern­den Methy­lie­rung in AML-Stamm­zel­len und ande­ren Krebs­stamm­zel­len funk­tio­niert, eröff­net neue the­ra­peu­ti­sche Optio­nen: „Eine Blo­cka­de des Enzyms mit einem ziel­ge­rich­te­ten Wirk­stoff könn­te die Methy­lie­rung des Erb­guts nor­ma­li­sie­ren und damit die Krebs­aus­brei­tung und die The­ra­pie­re­sis­tenz ein­däm­men“, sag­te Trumpp.

*Das Hei­del­ber­ger Stamm­zell­in­sti­tut HI-STEM gGmbH ist eine Part­ner­schaft des DKFZ und der Diet­mar Hopp Stif­tung.

Lite­ra­tur:
Raf­fel S et al: Natu­re, 8. Novem­ber 2017

Quelle
Deutsches Krebsforschungszentrum
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