Fortschreitende Erblindung: Zuerst die Krankheit entdeckt, jetzt die Patienten

Bie­le­fel­der Bio­che­mi­ker haben bestä­tigt, wel­che Ursa­che die zunächst unkla­ren Sym­pto­me einer fort­schrei­ten­den Erblin­dung und Hör­min­de­rung haben.

Die Ent­schlüs­se­lung des mensch­li­chen Genoms macht es mög­lich: Wis­sen­schaft­ler kön­nen heu­te poten­zi­el­le Erb­krank­hei­ten ent­de­cken, zu denen noch kein Pati­ent bekannt ist. Eine sol­che Krank­heit ist „MPS III-E“, nach ihrem Ent­de­cker ursprüng­lich auch „Dierks‘sche Krank­heit“ genannt. Ärz­te im Hadas­sah-Hebrew Uni­ver­si­ty Medi­cal Cen­ter in Jeru­sa­lem (Isra­el) stell­ten in drei Pati­en­ten­fa­mi­li­en über­ein­stim­men­de Sym­pto­me einer fort­schrei­ten­den Erblin­dung fest, die auf einen bis­lang unbe­kann­ten Gen­de­fekt hin­deu­te­ten.

Genom­ana­ly­sen an der Uni­ver­si­tät Lau­sanne (CH) lie­fer­ten ein Kan­di­da­ten-Gen, zu dem Prof. Tho­mas Dierks von der Uni­ver­si­tät Bie­le­feld bereits 2012 einen For­schungs­ar­ti­kel ver­öf­fent­licht hat­te. Nach Unter­su­chun­gen des Teams um Dierks steht nun fest – die Pati­en­ten haben tat­säch­lich „MPS III-E“. Ihre Ana­ly­se haben die For­schen­den jetzt im Jour­nal „Gene­tics in Medi­ci­ne“ ver­öf­fent­licht, das im Natu­re-Ver­lag erscheint.

Dege­ne­ra­ti­on der Netz­haut
Durch bio­che­mi­sche Unter­su­chun­gen und Erb­gut-Ana­ly­sen ließ sich die Krank­heit schließ­lich bei fünf Pati­en­ten der israe­li­schen Fami­li­en nach­wei­sen. „Die­se Per­so­nen kön­nen zuneh­mend schlech­ter sehen, weil ihre Netz­haut ver­küm­mert. Außer­dem ent­wi­ckeln sie eine Innen­ohr-Schwer­hö­rig­keit“, berich­tet Dierks. „Die glei­chen Sym­pto­me haben wir – neben ande­ren – in unse­ren frü­he­ren Stu­di­en auch bei Mäu­sen fest­ge­stellt.“

Die Bie­le­fel­der Wis­sen­schaft­ler hat­ten die Krank­heit an Mäu­sen unter­sucht. Sie schal­te­ten in den Tie­ren das Gen ab, das für die Her­stel­lung des Enzyms Aryl­sul­fa­ta­se G zustän­dig ist. So sorg­ten sie dafür, dass das Koh­len­hy­drat Heparan­sul­fat nicht mehr voll­stän­dig abge­baut wer­den konn­te.

„Das Koh­len­hy­drat rei­chert sich dadurch in den Zel­len an“, erklärt Tho­mas Dierks. Das pas­siert in den Lyso­so­men, den „Recy­cling­an­la­gen“ der Zel­len. Durch die Stoff­wech­sel­stö­rung kommt auch der Abbau ande­rer Stof­fe wie Fet­te und Pro­te­ine nach und nach zum Erlie­gen. Das Lyso­som dehnt sich durch die „Ver­mül­lung“ aus und zer­stört so die Zel­le – und das ruft die Sym­pto­me der Krank­heit her­vor.

Um sicher­zu­ge­hen, dass das mutier­te Gen der Pati­en­ten auch tat­säch­lich zu dem Enzym-Defekt führt, unter­such­te das Team von Dierks das Pati­en­ten-Gen in einer Zell­kul­tur. Die Zell­kul­tur stell­te das Enzym (Aryl­sul­fa­ta­se G) her. Das Ergeb­nis: „Das Enzym war tat­säch­lich stark beschä­digt. Es kann das Heparan­sul­fat nicht auf­spal­ten“, sagt Dierks.

Sym­pto­me erst im Alter von cir­ca 40 Jah­ren
Eine Über­ra­schung erleb­ten die For­scher, als sie sich im April 2017 erst­mals mit den israe­li­schen Pati­en­ten befass­ten. „Die Sym­pto­me zeig­ten sich bei ihnen erst im Alter von 40 Jah­ren. Anhand unse­rer Unter­su­chun­gen mit den Mäu­sen hat­ten wir ange­nom­men, dass sie viel frü­her – viel­leicht nach zehn Jah­ren – auf­tre­ten“, sagt Dierks. Den spä­ten Aus­bruch der Krank­heit erklärt er damit, dass gro­ße Tei­le des Heparan­sul­fat-Mole­küls auch ohne Aryl­sul­fa­ta­se G abge­baut wer­den kön­nen. „So braucht es m ehr Zeit, um sich anzu­rei­chern.“

Enzym-Ersatz-The­ra­pie mög­lich?
Weil jetzt die Ursa­che der Sym­pto­me fest­steht, kann über eine Enzym-Ersatz-The­ra­pie der Pati­en­ten nach­ge­dacht wer­den. „Das benö­tig­te Enzym lässt sich mit­hil­fe von Zell­kul­tu­ren bio­tech­no­lo­gisch her­stel­len“, sagt Dierks. Für die The­ra­pie wird das Enzym intra­ve­nös gespritzt, ver­teilt sich über den Blut­kreis­lauf im Kör­per und soll­te in den Gewe­ben das Heparan­sul­fat abbau­en. „Aller­dings ist das Gehirn für das Enzym schwer zu errei­chen. Außer­dem müss­te die Krank­heit bereits vor Auf­tre­ten der Sym­pto­me über Gen­tests dia­gnos­ti­ziert wer­den, damit die The­ra­pie vor der Aus­bil­dung irrepa­ra­bler Schä­den begon­nen wer­den kann.“
Nach­dem jetzt bekannt ist, zu wel­chen Sym­pto­men die Erb­krank­heit bei Men­schen führt, geht Dierks davon aus, dass der Gen­de­fekt bei wei­te­ren Per­so­nen dia­gnos­ti­ziert wird. „Wei­te­re Pati­en­ten dürf­ten sich vor allem unter den unge­klär­ten Fäl­len mit Usher-Syn­drom fin­den las­sen – so wird ein kom­bi­nier­ter Seh- und Hör­ver­lust bezeich­net.“

An der Stu­die waren neben der Uni­ver­si­tät Bie­le­feld betei­ligt: das Hadas­sah-Hebrew Uni­ver­si­ty Medi­cal Cen­ter in Jeru­sa­lem, die Uni­ver­si­tät Lau­sanne, die Chris­ti­an-Albrechts-Uni­ver­si­tät zu Kiel, Insti­tu­te of Tech­no­lo­gy Tech­ni­on in Hai­fa (Isra­el) und die Uni­ver­si­ty of Lei­ces­ter (GB).

Ori­gi­nal­ver­öf­fent­li­chung:
Samer Khateb, Björn Kowa­lew­ski, Nico­la Bedo­ni, Mar­kus Dam­me, Net­ta Pollack, Ann Saa­da, Ale­xey Obo­len­sky, Tamar Ben-Yosef, Menach­em Gross, Tho­mas Dierks, Eyal Banin, Car­lo Rivol­ta, Dror Sharon: A homo­zy­gous foun­der mis­sen­se vari­ant in aryl­sul­fa­ta­se G abolishes its enzy­ma­tic activi­ty causing aty­pi­cal Usher syn­dro­me in humans. Gene­tics in Medi­ci­ne. http://​doi​.org/​1​0​.​1​0​3​8​/​g​i​m​.​2​0​1​7​.​227 (erschie­nen am 4. Janu­ar 2018).

Quel­le: Uni­ver­si­tät Bie­le­feld

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