Gendefekt macht bösartige Muskeltumoren angreifbar

Unter der Feder­füh­rung von Wis­sen­schaft­lern aus dem Deut­schen Krebs­for­schungs­zen­trum und dem Natio­na­len Cen­trum für Tumor­er­kran­kun­gen (NCT) Hei­del­berg konn­te ein For­scher­team erst­mals das Erb­gut bös­ar­ti­ger Tumo­ren der glat­ten Mus­ku­la­tur umfas­send ana­ly­sie­ren. Bei einem hohen Pro­zent­satz der Tumo­ren ent­deck­ten sie eine gene­ti­sche Schwach­stel­le der Krebs­zel­len: Hier könn­ten in Zukunft ziel­ge­rich­te­te The­ra­pi­en anset­zen.

Lei­o­myo­sar­ko­me, bös­ar­ti­ge Tumo­ren der glat­ten Mus­ku­la­tur, kön­nen nahe­zu über­all im Kör­per auf­tre­ten. Häu­fig ent­ste­hen sie an der Gebär­mut­ter, im Bauch­raum oder an der Mus­ku­la­tur der Blut­ge­fä­ße. Selbst die win­zi­gen Mus­keln, die uns die Haa­re zu Ber­ge ste­hen las­sen, kön­nen betrof­fen sein.

Wie die meis­ten ande­ren Sar­ko­me spre­chen auch die Lei­o­myo­sar­ko­me sehr schlecht auf Che­mo­the­ra­pi­en an. Oft sind Ope­ra­tio­nen und Bestrah­lun­gen die ein­zi­gen wirk­sa­men Behand­lungs­mög­lich­kei­ten. „Lei­der tre­ten die Tumo­ren trotz radi­ka­ler Ope­ra­tio­nen aber häu­fig erneut auf oder haben sich bereits im Kör­per aus­ge­brei­tet“, sagt Ste­fan Fröh­ling. Der Onko­lo­ge arbei­tet am Deut­schen Krebs­for­schungs­zen­trum, am Natio­na­len Cen­trum für Tumor­er­kran­kun­gen (NCT) Hei­del­berg und am Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum Hei­del­berg.

Lei­o­myo­sar­ko­me sind sehr sel­ten, in Deutsch­land wird die Dia­gno­se pro Jahr bei 150–200 Pati­en­ten gestellt. Daher ist bis­lang wenig über die mole­ku­la­ren Ursa­chen bekannt. Gemein­sam mit wei­te­ren Stand­or­ten des Deut­schen Kon­sor­ti­ums für trans­la­tio­na­le Krebs­for­schung (DKTK) sowie mit Part­nern in Mann­heim und in Rot­ter­dam konn­ten Fröh­ling und sei­ne Kol­le­gen nun erst­mals die gene­ti­schen Ursa­chen der Lei­o­myo­sar­ko­me an Tumor­pro­ben von 49 Pati­en­ten umfas­send ana­ly­sie­ren. Die For­scher sequen­zier­ten das Tumor­erb­gut und ana­ly­sier­ten, wel­che Gene beson­de­re Akti­vi­tät auf­wei­sen. „An einem ein­zel­nen Kli­ni­kum wäre eine sol­che Ana­ly­se nicht durch­führ­bar gewe­sen. Eines unse­rer Zie­le war es, spe­zi­fi­sche Ver­än­de­run­gen zu fin­den, über die sich die Krebs­zel­len mit ziel­ge­rich­te­ten Medi­ka­men­ten angrei­fen las­sen“, so Fröh­ling.

Im Erb­gut der Lei­o­myo­sar­ko­me, so fan­den die For­scher, herrscht pures Cha­os: Viel­fach fehl­ten gro­ße Stü­cke des Genoms oder waren dage­gen ver­viel­fäl­tigt, teil­wei­se lag sogar das gesam­te Genom dop­pelt und drei­fach vor. Beson­ders auf­fäl­lig war, dass die bei­den wich­tigs­ten Krebs­brem­sen, die Tumor­sup­pres­sor­ge­ne TP53 und RB1, extrem häu­fig fehl­ten. In über 90 Pro­zent der unter­such­ten Pro­ben waren sogar jeweils bei­de ihrer Gen­ko­pi­en zer­stört.

Die Ana­ly­se offen­bar­te auch, wie die Tumor­zel­len ihre Unsterb­lich­keit erlan­gen: In über drei Vier­tel der Fäl­le hat­ten die Krebs­zel­len ver­schie­de­ne Wege gefun­den, ihre Telo­me­re zu ver­län­gern. Bei gesun­den Zel­len begrenzt die Län­ge die­ser Struk­tu­ren an den Chro­mo­so­me­nen­den die Anzahl der mög­li­chen Tei­lun­gen.

Die Wis­sen­schaft­ler mach­ten auch eine ermu­ti­gen­de Ent­de­ckung: In den meis­ten Tumo­ren fan­den sie Anhalts­punk­te dafür, dass ein wich­ti­ges DNA-Repa­ra­tur­sys­tem aus­ge­fal­len war, die soge­nann­te homo­lo­ge Rekom­bi­na­ti­on. Dadurch wer­den die Krebs­zel­len emp­find­lich für Sub­stan­zen, die die DNA zer­stö­ren, wie bei­spiels­wei­se bestimm­te Che­mo­the­ra­peu­ti­ka. Eine ande­re Tak­tik ist es, bei sol­cher­ma­ßen mutier­ten Krebs­zel­len mit Wirk­stof­fen (PARP-Inhi­bi­to­ren) auch noch das ande­re wich­ti­ge DNA-Repa­ra­tur­sys­tem lahm­zu­le­gen. „Dann ster­ben die Krebs­zel­len an ihren Erb­gut­de­fek­ten“, erklärt Clau­dia Scholl vom DKFZ, die gemein­sam mit Fröh­ling die Unter­su­chung lei­te­te.

An Lei­o­myo­sar­kom­zel­len in der Kul­tur­scha­le konn­ten die For­scher die­se Theo­rie bereits bestä­ti­gen. „Ers­te kli­ni­sche Stu­di­en wer­den über­prü­fen, ob die­ser Ansatz bei Kno­chen­sar­ko­men funk­tio­niert“, so Clau­dia Scholl. „Wir haben einen Ansatz­punkt dafür gefun­den, wie wir auch Men­schen mit Mus­kel­sar­ko­men in Zukunft mög­li­cher­wei­se bes­ser hel­fen kön­nen“, freut sich die Wis­sen­schaft­le­rin.

Ori­gi­nal­ar­beit:
Chu­da­sa­ma P, Mughal SS, San­ders MA et. al. Inte­gra­ti­ve geno­mic and tran­scrip­to­mic ana­ly­sis of lei­o­myo­sar­co­ma. Natu­re Com­mu­ni­ca­ti­ons 2018, DOI: 10.1038/s41467-017–02602-0

Quelle
Deutsches Krebsforschungszentrum
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