Gentest soll Therapie präzisieren: Prostatakrebs in genomische Gruppen einteilen

Im Rah­men einer kli­ni­schen Stu­die unter­su­chen For­scher des Uni­ver­si­täts­kli­ni­kums Hei­del­berg und des Natio­na­len Cen­trums für Tumor­er­kran­kun­gen (NCT) Hei­del­berg einen umfas­sen­den Gen­test, mit dem Pro­sta­ta­tu­mo­ren bestimm­ten geno­mi­schen Grup­pen zuge­ord­net wer­den kön­nen.

Ziel ist es, mit­hil­fe der erwei­ter­ten Dia­gno­se­mög­lich­kei­ten zu ermit­teln, ob bei den Krebs­zel­len eine Muta­ti­on unter ande­rem in den DNA-Repa­ra­tur­ge­nen BRCA1 oder BRCA2 (BRe­ast CAn­cer 1 und 2) auf­tritt. Ins­ge­samt kön­nen die Wis­sen­schaft­ler mit dem Test Tumor­pro­ben auf bis zu 37 Muta­tio­nen hin unter­su­chen, um wei­te­re Infor­ma­tio­nen über den indi­vi­du­el­len Krank­heits­ver­lauf und Behand­lungs­op­tio­nen zu erhal­ten.

Die BRCA1- und BRCA2-Gene codie­ren für soge­nann­te Tumor­sup­pres­sor­pro­te­ine, die unter ande­rem Dop­pel­strang­brü­che in der DNA repa­rie­ren. In Krebs­zel­len mit Muta­tio­nen in die­sen Genen kann geschä­dig­tes Erb­gut nur noch feh­ler­haft repa­riert wer­den. „Bei Pati­en­ten mit Muta­tio­nen in den Genen BRCA1 oder BRCA2 kommt es zu einem ver­gleichs­wei­se frü­hen Aus­bruch der Krank­heit und einem sehr raschen, oft töd­li­chen Ver­lauf“, erklärt Prof. Ste­fan Duen­sing von der Uro­lo­gi­schen Uni­ver­si­täts­kli­nik Hei­del­berg. „Ers­te Behand­lun­gen der betrof­fe­nen Pati­en­ten mit einem PARP-Hem­mer konn­ten die Pati­en­ten zwar nicht hei­len, aber ihre Lebens­qua­li­tät deut­lich ver­bes­sern.“

Pro­sta­ta­krebs – so viel­fäl­tig wie Brust­krebs?

Bei Brust­krebs ist es mitt­ler­wei­le üblich, dass die Pati­en­ten nach einer mole­ku­lar­bio­lo­gi­schen Unter­su­chung in ver­schie­de­ne Grup­pen ein­ge­teilt wer­den, weil man weiß, dass ganz unter­schied­li­che Ver­än­de­run­gen im Genom für die Ent­ste­hung eines Tumors ver­ant­wort­lich sein kön­nen. Eine Ana­ly­se die­ser Muta­tio­nen gibt Hin­wei­se auf den Ver­lauf der Krank­heit und zeigt unter­schied­li­che Behand­lungs­op­tio­nen auf. Beim Pro­sta­ta­krebs gab es dies bis­lang nicht – alle Pati­en­ten wur­den in ähn­li­cher Wei­se behan­delt.

Im kli­ni­schen All­tag haben wir jedoch gese­hen, dass die Pati­en­ten sich deut­lich unter­schei­den, wir hat­ten also schon lan­ge einen Ver­dacht“, fasst Prof. Mar­kus Hohen­fell­ner, Ärzt­li­cher Direk­tor der Uro­lo­gi­schen Uni­ver­si­täts­kli­nik, zusam­men. Bekannt war außer­dem, dass in Fami­li­en, in denen ver­mehrt Brust­krebs auf­tritt, die Män­ner ein erhöh­tes Risi­ko für Pro­sta­ta­krebs tra­gen. Ver­ant­wort­lich dafür ist häu­fig eine Muta­ti­on in BRCA1 oder BRCA2.

In einem inter­dis­zi­pli­nä­ren Ansatz ent­wi­ckel­te das Team des mole­ku­lar­pa­tho­lo­gi­schen Zen­trums am Insti­tut für Patho­lo­gie (Direk­tor: Prof. Peter Schirm­a­cher) ein Test­sys­tem, erprob­te dies erfolg­reich und unter­such­te dann die ers­ten 50 Pati­en­ten. Dabei wur­den die For­scher prompt fün­dig. „Betrof­fen sind häu­fig jün­ge­re Pati­en­ten, die nicht auf die Stan­dard­the­ra­pi­en mit Taxa­nen oder anti­hor­mo­nel­len Sub­stan­zen anspre­chen” sagt Duen­sing.

Umfas­sen­der Bio­mar­ker­test bei Pro­statakar­zi­nom

Mitt­ler­wei­le wur­de der Test deut­lich erwei­tert: „Es ist uns gelun­gen, ein Ver­fah­ren zu ent­wi­ckeln, mit dem Pro­ben aus Biop­si­en oder Ope­ra­tio­nen auf 37 ver­schie­de­ne Gene, die eine wesent­li­che Rol­le in der DNA-Repa­ra­tur spie­len, unter­sucht wer­den kön­nen – das ist ein sehr umfas­sen­der Bio­mar­ker­test für das Pro­statakar­zi­nom und funk­tio­niert an Par­af­fin-ein­ge­bet­te­ten und For­ma­lin-fixier­ten Pro­ben, wie sie übli­cher­wei­se in der patho­lo­gi­schen Dia­gnos­tik ver­wen­det wer­den,“ berich­ten Dr. Albrecht Sten­zin­ger, der Lei­ter des mole­ku­lar­pa­tho­lo­gi­schen Zen­trums am Insti­tut für Patho­lo­gie, und sein Kol­le­ge Dr. Vol­ker End­ris.

Um das Ver­fah­ren nun in der Pra­xis zu tes­ten, suchen die Wis­sen­schaft­ler Pro­sta­ta­krebs­pa­ti­en­ten, die eines oder meh­re­re der fol­gen­den Kri­te­ri­en erfül­len: unter 50 Jah­re alt, Auf­tre­ten von Brust- oder Pro­sta­ta­krebs in der Fami­lie, schlech­tes Anspre­chen auf Stan­dard­the­ra­pi­en sowie schnel­ler Rück­fall nach zunächst erfolg­rei­cher ope­ra­ti­ver Behand­lung. Bestä­tigt sich bei die­ser Unter­su­chung eine BRCA1/2-Muta­ti­on, gibt es eine neue Behand­lungs­op­ti­on mit soge­nann­ten PARP-Hem­mern: Poly(ADP-ribose)-Polymerase 1 (PARP-1) ist ein Enzym, das an der Repa­ra­tur von DNA-Brü­chen betei­ligt ist. Wird die­ses Enzym medi­ka­men­tös blo­ckiert, kann die Krebs­zel­le die häu­fig bei Zell­tei­lun­gen auf­tre­ten­den DNA-Brü­che nicht mehr repa­rie­ren – sie stirbt ab. PARP-Hem­mer kön­nen bei ent­spre­chen­der Indi­ka­ti­on von den Kran­ken­kas­sen über­nom­men wer­den. Eine Ent­schei­dung dar­über, ob die­se The­ra­pie sinn­voll ist, trifft jedoch wei­ter­hin der behan­deln­de Arzt. „Ver­mut­lich wer­den wir mit die­sem Werk­zeug noch vie­le wei­te­re Muta­tio­nen fin­den, für die es auch wei­te­re Behand­lungs­op­tio­nen wie bei­spiels­wei­se eine Immun­the­ra­pie gibt. Aller­dings soll­ten die­se The­ra­pi­en nur im Rah­men von Stu­di­en durch­ge­führt wer­den“, sagt PD Dr. Cars­ten Grül­lich, Lei­ter der Trans­la­tio­na­len Uro-Onko­lo­gie vom NCT Hei­del­berg, der eben­falls an der Stu­die betei­ligt ist.

(Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum Hei­del­berg / ms)

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