Glucagonrezeptor-Struktur eröffnet neue Möglichkeiten für Typ-2-Diabetes-Medikamente

Das kom­ple­xe Gefü­ge eines an ein Ana­lo­gon sei­nes endo­ge­nen Ligan­den gebun­de­nen Klas­se B-GPCR sorgt für neue Anrei­ze in der GPCR-For­schung. G-Pro­te­in-gekop­pel­te Rezep­to­ren (GPCRs, G pro­te­in-cou­pled recep­tors) der Klas­se B spie­len eine wesent­li­che Rol­le bei der hor­mo­nel­len Homöo­sta­se und sind wich­ti­ge the­ra­peu­ti­sche Zie­le für eine Viel­zahl von Erkran­kun­gen, dar­un­ter auch Stoff­wech­sel­stö­run­gen wie Typ-2-Dia­be­tes.

Die Rezep­to­ren bestehen aus einer extra­zel­lu­lä­ren Domä­ne (ECD) und einer Trans­mem­bran­do­mä­ne (TMD), die bei­de benö­tigt wer­den, um mit ihren ent­spre­chen­den Pep­tid­li­gan­den zu inter­agie­ren und die nach­ge­la­ger­te Signal­trans­duk­ti­on zu regu­lie­ren.

Die Akti­vie­rung des mensch­li­chen Glu­ca­gon­re­zep­tors (GCGR) durch sei­nen endo­ge­nen Ligan­den Glu­ca­gon löst wäh­rend des Fas­tens die Frei­set­zung von Glu­ko­se aus der Leber aus, und ist von daher ein poten­zi­el­les Wirk­stoff­tar­get für Typ-2-Dia­be­tes.

Kürz­lich gelang es Wis­sen­schaft­lern vom Shang­hai Insti­tu­te of Mate­ria Medi­ca (SIMM) der Chi­ne­si­schen Aka­de­mie der Wis­sen­schaf­ten in Zusam­men­ar­beit mit meh­re­ren For­schungs­grup­pen in Chi­na, Däne­mark, Kana­da und den Ver­ei­nig­ten Staa­ten die Kris­tall­struk­tur von GCGR in Kom­plex mit dem Glu­ca­gon-Ana­lo­gon NNC1702 zu bestim­men, was erst­mals mit hoher Auf­lö­sung die mole­ku­la­ren Details eines GPCR der Klas­se B ent­hüllt, das an sei­nen Pep­tid­li­gan­den bin­det. Zugleich offen­bart sich hier unver­hofft die struk­tu­rel­le Kom­ple­xi­tät, die die Rezep­tor­ak­ti­vie­rung steu­ert, was das Ver­ständ­nis der Klas­se B-GPCR Signal­trans­duk­ti­on erheb­lich erwei­tert. Die Stu­die wur­de in „Natu­re” ver­öf­fent­licht.

Die span­nends­te Erkennt­nis die­ser Stu­die ist, dass die als „Stalk” bezeich­ne­te Lin­ker­re­gi­on, die ECD und TMD des Rezep­tors ver­bin­det, und der ers­te extra­zel­lu­lä­re Loop signi­fi­kan­te Kon­for­ma­ti­ons­än­de­run­gen durch­lau­fen, die zu einer deut­li­chen Ver­än­de­rung der Rela­ti­ven Ori­en­tie­rung zwi­schen der ECD und TMD des Rezep­tors füh­ren, um die Pep­tid­bin­dung zu ermög­li­chen und die Akti­vie­rung des Rezep­tors zu initi­ie­ren. Der Stalk kann dar­über hin­aus die Akti­vi­tät des Rezep­tors durch Unter­stüt­zung der kon­for­ma­ti­ven Ver­än­de­run­gen der Rezep­tor-TMD modu­lie­ren.

Die For­scher führ­ten eine Rei­he von funk­tio­nel­len Stu­di­en durch, bei denen sie unter ande­rem fol­gen­de Tech­ni­ken anwand­ten: Com­pe­ti­ti­ve Ligand Bin­ding, Cell Signa­ling, Mole­ku­lar­dy­na­mik­si­mu­la­tio­nen und Dop­pel-Elek­tron-Elek­tron-Reso­nanz (DEER)-Spektroskopie. Die Ergeb­nis­se bele­gen die GCGR-Struk­tur und bestä­ti­gen Kon­for­ma­ti­ons­än­de­run­gen des Rezep­tors in ver­schie­de­nen Funk­ti­ons­zu­stän­den.

Die frisch ent­rät­sel­te GCGR-Struk­tur hilft uns nicht nur, die Mecha­nis­men der Signal­er­ken­nung bei GPCRs der Klas­se B zu ver­ste­hen, son­dern bie­tet auch die bis­her genau­es­te Vor­la­ge für auf GCGR aus­ge­rich­te­tes Drug Design, was neue Mög­lich­kei­ten in der Arz­nei­mit­tel­for­schung für die Behand­lung von Typ-2-Dia­be­tes eröff­net”, sag­te Team­lei­te­rin und SIMM Pro­fes­so­rin Dr. Bei­li Wu.

Stu­die „Natu­re”: https://​www​.natu​re​.com/​a​r​t​i​c​l​e​s​/​n​a​t​u​r​e​2​5​153

Quelle
Shanghai Institute of Materia, CAS
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