Helmholtz Zentrum München: Schlüsselereignis für Embryonalentwicklung entdeckt

Das Säu­ger­ge­nom besteht nahe­zu zur Hälf­te aus Retro­trans­po­sons. Obwohl sie also rela­tiv häu­fig sind, hat­te man ihnen bis­her kaum Bedeu­tung bei­ge­mes­sen. Wis­sen­schaft­ler des Helm­holtz Zen­trums Mün­chen zeig­ten nun mit Kol­le­gen aus den USA in ‚Natu­re Gene­tics‘, dass Retro­trans­po­sons eine wich­ti­ge Rol­le in der Ent­wick­lung des Embry­os spie­len.

Kon­kret unter­such­te das For­scher­team die soge­nann­ten LINE1 (L1) Ele­men­te, die häu­figs­ten Retro­trans­po­sons bei Säu­ge­tie­ren.* „Wir wuss­ten bereits, dass L1-Ele­men­te wäh­rend der frü­hen Ent­wick­lung des Embry­os beson­ders oft abge­le­sen wer­den und woll­ten her­aus­fin­den, ob und für was das wich­tig ist“, erklärt Stu­di­en­lei­te­rin Prof. Maria Ele­na Tor­res-Padil­la. Sie ist Direk­to­rin des Insti­tuts für Epi­ge­ne­tik und Stamm­zel­len (IES) am Helm­holtz Zen­trum Mün­chen und Pro­fes­so­rin für Stamm­zell­bio­lo­gie an der Lud­wig-Maxi­mi­li­ans-Uni­ver­si­tät Mün­chen (LMU).

Im Ver­suchs­mo­dell konn­ten die For­scher zei­gen, dass beson­ders im zwei­zel­li­gen Sta­di­um des Embry­os die größ­te Expres­si­on der L1-Ele­men­te statt­fin­det. Sobald der Embryo sich in die Gebär­mut­ter ein­nis­tet, senkt sich die Expres­si­on wie­der. Um zu unter­su­chen, wel­che Rol­le die­se Beob­ach­tung spielt, ver­än­der­te das Team mit­hil­fe künst­li­cher Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren (TALE, tran­scrip­ti­on activa­tor-like effec­tor) die Akti­vi­tät der Retro­trans­po­sons. „Wir fan­den her­aus, dass ein Zuviel oder ein Zuwe­nig an L1-Expres­si­on die Ent­wick­lung zum Still­stand brach­te“, erklärt Dr. Joan­na Jacho­wicz, Wis­sen­schaft­le­rin am (IES) und Erst­au­to­rin der Stu­die. „Das bedeu­tet, dass die Akti­vi­tät der Retro­trans­po­sons und deren exak­tes Timing ein Schlüs­sel­er­eig­nis für die nach­ge­ord­ne­ten Ent­wick­lungs­schrit­te des Embry­os sind.“

Nicht nur ein Neben­ef­fekt der Befruch­tung“

Über­ra­schend war, dass die­ser Mecha­nis­mus weder von der genau­en gene­ti­schen Sequenz der Ele­men­te abhing, noch von deren Fähig­keit, im Genom zu sprin­gen. Viel­mehr rich­te­te sich die Auf­merk­sam­keit der For­schen­den auf das Chro­ma­tin**: Dies öff­ne­te sich durch die Expres­si­on von L1 und mach­te ein Able­sen der dar­in ver­pack­ten Gene mög­lich, wäh­rend eine gerin­ge L1 Expres­si­on dazu führ­te, dass der Zugang zu den Genen ver­wehrt blieb.

Die Ergeb­nis­se las­sen Retro­trans­po­sons in einem ganz neu­en Licht erschei­nen, da sie im Lau­fe der Ent­wick­lung die ‚Chro­ma­tin-Land­schaft‘ for­men“, erklärt Tor­res-Padil­la. „Bis­her wur­de ange­nom­men, dass ihre Akti­vie­rung nur ein Neben­ef­fekt der Neu­ord­nung des Chro­ma­tins nach der Befruch­tung ist. Wir konn­ten nun zei­gen, dass spe­zi­ell die L1-Ele­men­te das Chro­ma­tin aber erst für wei­te­re Ent­wick­lungs­schrit­te zugäng­lich machen. Damit weist unse­re Stu­die gro­ßen Tei­len des Säu­ger­ge­noms eine neue Funk­ti­on an den Anfän­gen des Lebens zu.“

Künf­tig wol­len die Wis­sen­schaft­ler die­se Vor­gän­ge wei­ter auf­klä­ren und prü­fen, ob auch ande­re Trans­po­sons sol­che Eigen­schaf­ten besit­zen. „Lang­fris­tig möch­ten wir die frü­he Embryo­nal­ent­wick­lung ver­ste­hen“, ergänzt Tor­res-Padil­la. „Das ist eine sehr fas­zi­nie­ren­de Ent­wick­lungs­pha­se, da sich aus einer ein­zi­gen Zel­le sämt­li­che Kör­per­zell­ty­pen ent­wi­ckeln kön­nen.“ Das sei bei­spiels­wei­se mit Blick auf die rege­ne­ra­ti­ve Medi­zin inter­es­sant, die dar­auf abzielt, Zell­ty­pen und Orga­ne in der Petri­scha­le zu erzeu­gen.

Wei­te­re Infor­ma­tio­nen

* Mit dem Begriff Retro­trans­po­son wird eine Klas­se von DNA-Sequen­zen bezeich­net, die den Retro­vi­ren struk­tu­rell sehr ähn­lich ist. Genau wie ihre Ver­wand­ten kön­nen sie ihre Posi­ti­on ändern und qua­si durch das Erb­gut ‚sprin­gen‘. Die Abkür­zung LINE steht für long inter­sper­sed nuclear ele­ments. Beim Men­schen machen die LINE1-Ele­men­te etwa 17 Pro­zent des Erb­guts aus, bei ande­ren Säu­ge­tie­ren bis zu 40 Pro­zent.

** Chro­ma­tin bezeich­net das Erb­gut (DNA) und die Pro­te­ine, die es ver­pa­cken und orga­ni­sie­ren. Je nach­dem wie dicht sich das Chro­ma­tin gepackt ist, kön­nen bestimm­te Gene abge­le­sen wer­den oder eben nicht.

Hin­ter­grund:
Erst kürz­lich hat­ten Stamm­zell­for­scher des Helm­holtz Zen­trums Mün­chen gezeigt, dass dyna­mi­sche Ver­än­de­run­gen der Expres­si­on und der Loka­li­sa­ti­on bestimm­ter His­ton-Pro­te­ine (H1) mit Umstruk­tu­rie­run­gen des Chro­ma­tins und epi­ge­ne­ti­scher Pro­gram­mie­rung ver­bun­den sind. Die­se Beob­ach­tun­gen gewäh­ren eben­falls neue Ein­bli­cke in die Ver­än­de­run­gen rund um das Chro­ma­tin und berei­ten den Weg für ein bes­se­res Ver­ständ­nis der Mecha­nis­men hin­ter der soge­nann­ten Toti­po­tenz und der Eta­blie­rung epi­ge­ne­ti­scher Zustän­de.

Ori­gi­nal-Publi­ka­ti­on:
Jacho­wicz, J. et al. (2017): LINE-1 activa­ti­on after fer­ti­li­za­ti­on regu­la­tes glo­bal chro­ma­tin acces­si­bi­li­ty in the ear­ly mou­se embryo, Natu­re Gene­tics, 2017, DOI: 10.1038/ng.3945

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