Im Visier der Forschung: Wirkstoff gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs 

 

Als Natur­stof­fe mit einem brei­ten Wirk­spek­trum gegen Krebs sind zykli­sche Dep­si­pep­ti­de hoch­in­ter­es­sant. Ihre kom­ple­xe Struk­tur ver­hin­der­te bis­lang ihre wei­ter­ge­hen­de Unter­su­chung.

Chi­ne­si­sche Wis­sen­schaft­ler haben jetzt eine die­ser Ver­bin­dun­gen erst­mals syn­the­ti­siert. Den Syn­the­se­weg und ers­te Test­ergeb­nis­se beschrei­ben sie in der Fach­zeit­schrift „Ange­wand­te Che­mie”. Die Sub­stanz ist hoch­ak­tiv gegen Stamm­zel­len des Bauch­spei­chel­drü­sen­kreb­ses und könn­te somit eine der töd­lichs­ten Krebs­ar­ten ent­schär­fen hel­fen.

Dass Bauch­spei­chel­drü­sen­krebs zu den gefähr­lichs­ten Krebs­ar­ten gehört, liegt an des­sen Krebs­stamm­zel­len, die selbst hoch­ag­gres­si­ve The­ra­pi­en unbe­scha­det über­ste­hen. Daher sucht man drin­gend nach neu­en, wirk­sa­me­ren Sub­stan­zen, die gezielt die­se Stamm­zel­len angrei­fen. Hier­bei hat sich eine in Pil­zen, Bak­te­ri­en und mari­nen Orga­nis­men vor­han­de­ne Natur­stoff­klas­se als hoch­in­ter­es­sant für wei­te­re Unter­su­chun­gen erwie­sen: zykli­sche Dep­si­pep­ti­de. Es sind ring­för­mi­ge klei­ne Pep­ti­de, die als Beson­der­heit min­des­tens eine Ester­bin­dung zusätz­lich zur nor­ma­len Pep­tid-Amid-Bin­dung ent­hal­ten. Man weiß von einem rei­chen bio­lo­gi­schen Wirk­spek­trum – eben auch gegen Krebs. Nur: Um Tests durch­zu­füh­ren, benö­tigt man Mate­ri­al. Wegen ihrer gerin­gen Men­gen kann man die­se Natur­stof­fe nicht aus­rei­chend aus den natür­li­chen Quel­len iso­lie­ren. Und ihre che­mi­sche Syn­the­se im Labor hat sich wegen ihrer kom­pli­zier­ten Struk­tur als über­aus schwie­rig erwie­sen. Dar­über hin­aus weiß man nicht ein­mal genau, wel­che Tei­le des Mole­küls beson­ders wich­tig sind – eben­so wenig kennt man ihren Wirk­me­cha­nis­mus.

Dem hat offen­bar ein For­schungs­team um Liang Wang und Yue Chen vom Tian­jin Key Labo­ra­to­ry of Mole­cu­lar Drug Rese­arch von der Nan­kai-Uni­ver­si­tät in Chi­na zumin­dest teil­wei­se ein Ende gesetzt. Nach einer inten­si­ven Arbeit an der Total­syn­the­se (voll­stän­di­ge Syn­the­se aus che­misch ein­fa­chen Kom­po­nen­ten) eines Dep­si­pep­tids mit dem tech­nisch klin­gen­den Namen BE-43547A2 bewerk­stel­lig­ten die Wis­sen­schaft­ler jetzt des­sen Her­stel­lung in 15 Schrit­ten. Die Schwie­rig­keit lag in der rich­ti­gen Ver­knüp­fung von Unter­ein­hei­ten, der Schaf­fung von drei Chi­ra­li­täts­zen­tren und der Posi­tio­nie­rung von zwei Dop­pel­bin­dun­gen im Mole­kül. Ins­ge­samt stell­ten die Wis­sen­schaft­ler mit die­ser Syn­the­se die für Labor­ver­hält­nis­se sehr gro­ße Men­ge von über einem drit­tel Gramm her, mit dem man Tests zur Struk­tur-Akti­vi­täts­be­zie­hung und ers­te Ver­glei­che zur Anti­krebs-Wirk­sam­keit im Ver­gleich zu ande­ren Wirk­stof­fen machen kann.

Es zeig­te sich, dass die Krebs­zel­len-ver­nich­ten­de Akti­vi­tät viel stär­ker war als die von bekann­ten Wirk­stof­fen ein­schließ­lich zwei­er Kom­po­nen­ten, die schon kli­nisch gegen Bauch­spei­chel­drü­sen­krebs-Stamm­zel­len (PCSCs) erprobt wer­den. BE-43547A2 senk­te die Pro­zent­zahl der PCSCs im Ver­gleich zur Kon­trol­le 21fach und ver­nich­te­te die Fähig­keit der Zel­len, Tumor­zel­len zu gene­rie­ren, voll­stän­dig. „Alle durch­ge­führ­ten bio­lo­gi­schen Tests deu­ten dar­auf hin, dass BE-43547A2 Bauch­spei­chel­drü­sen­krebs-Stamm­zel­len selek­tiv ent­fer­nen kann“, berich­te­ten die Wis­sen­schaft­ler in ihrer Schrift. Es gelang ihnen außer­dem fest­zu­le­gen, wel­che Stel­len im Mole­kül phar­ma­ko­lo­gisch rele­vant sind, denn sol­che Mole­kü­le, bei denen die­se Stel­len modi­fi­ziert waren, zeig­ten kei­ne Akti­vi­tät. Die­se wich­ti­gen Ergeb­nis­se las­sen gleich die nächs­te For­schungs­auf­ga­be auf­schei­nen: Den genau­en Wirk­me­cha­nis­mus auf mole­ku­la­rer Ebe­ne zu erfor­schen. Dafür ist die Syn­the­se von BE-43547A2 der ers­te Schritt. Der Kampf gegen Bauch­spei­chel­drü­sen­krebs hat viel­leicht eine neue Waf­fe gefun­den.

Ori­gi­nal­pu­bli­ka­ti­on: Chen Y et al. Ange­wand­te Che­mie, 24.10.2017

Quelle
Gesellschaft Deutscher Chemiker
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