Kollagenase-Hemmung: Darmkeime entwaffnen statt töten

For­scher des Helm­holtz-Insti­tuts für Phar­ma­zeu­ti­sche For­schung Saar­land (HIPS) in Saar­brü­cken, einem Stand­ort des Helm­holtz-Zen­trums für Infek­ti­ons­for­schung (HZI), haben einen neu­en Wirk­stoff ent­deckt, der Clo­s­tri­di­en unschäd­lich macht.

Ein wich­ti­ger Angriffs­punkt, um Clo­s­tri­di­en zu bekämp­fen, ist das bak­te­ri­el­le Enzym Kol­la­ge­na­se. Mit­hil­fe die­ses Enzyms kön­nen sich Clo­s­tri­di­en durch den Abbau von Kol­la­gen im Bin­de­ge­we­be des Wir­tes beson­ders rasch aus­brei­ten. For­scher des Helm­holtz-Insti­tuts für Phar­ma­zeu­ti­sche For­schung Saar­land (HIPS) in Saar­brü­cken, einem Stand­ort des Helm­holtz-Zen­trums für Infek­ti­ons­for­schung (HZI), ent­deck­ten jetzt gemein­sam mit Wis­sen­schaft­lern der Uni­ver­si­tät Salz­burg einen neu­en hoch­s­e­lek­ti­ven Wirk­stoff, der spe­zi­ell die­sen Viru­lenz­fak­tor der Clo­s­tri­di­en aus­schal­ten kann. Die neue Wirk­stoff­klas­se wirkt äußerst selek­tiv auf bak­te­ri­el­le, nicht aber auf mensch­li­che Zink-Pro­tea­sen. Auf Basis die­ser Erkennt­nis­se kön­nen zukünf­tig inno­va­ti­ve Anti-Infek­ti­va ent­wi­ckelt wer­den, die Clo­s­tri­di­en gezielt ent­waff­nen. Ihre Ergeb­nis­se ver­öf­fent­lich­ten die For­scher gera­de im „Jour­nal of the Ame­ri­can Che­mi­cal Socie­ty”.

Clo­s­tri­di­en sind weit ver­brei­te­te Kei­me, die bei­spiels­wei­se im Erd­bo­den vor­kom­men. Die Stäb­chen wach­sen ohne Sauer­stoff und bil­den unter ungüns­ti­gen Umwelt­be­din­gun­gen Spo­ren aus. Der krank­ma­chen­de Mecha­nis­mus von Clo­s­tri­di­en beruht vor allem auf deren Bil­dung von Toxi­nen, also spe­zi­el­len Gift­stof­fen der Clo­s­tri­di­en. So kommt es bei einer Wund­in­fek­ti­on mit dem Erre­ger Clo­s­tri­di­um teta­ni durch Ver­let­zun­gen und Kon­takt mit Erde zur Teta­nu­ser­kran­kung, wobei durch das Bak­te­ri­um gebil­de­tes Teta­nusto­xin zu einer spas­ti­schen Läh­mung der Mus­ku­la­tur füh­ren kann. Ein wei­te­rer Ver­tre­ter ist Clo­s­tri­di­um his­to­ly­ti­cum, ein sel­te­ner, jedoch gleich­zei­tig der gefähr­lichs­te Erre­ger des Gas­bran­des. Er ist auf­grund der neun Toxi­ne, die er pro­du­ziert, sowohl für den Men­schen als auch für Tie­re gefähr­lich. Dabei wirkt er stark gewe­be­auf­lö­send, sodass er sei­nen Namen die­ser Eigen­schaft zu ver­dan­ken hat.

Umfang­rei­che Anstren­gun­gen wur­den schon unter­nom­men, um die mole­ku­la­re Basis die­ser lebens­be­droh­li­chen Infek­tio­nen auf­zu­klä­ren, da die Bak­te­ri­en auch beim Ein­satz in Bio­waf­fen eine Rol­le spie­len. Bis­her stell­ten die­se Infek­tio­nen noch eine der gro­ßen Her­aus­for­de­run­gen dar, da die For­schung bis­her noch nicht zu aus­rei­chen­den The­ra­pie­op­tio­nen geführt hat. „Die hohe Ster­be­ra­te bei einer Clo­s­tri­di­en-Infek­ti­on steht in enger Ver­bin­dung mit einem bak­te­ri­el­len Enzym – der soge­nann­ten Kol­la­ge­na­se – wel­ches für die hohe Viru­lenz der Bak­te­ri­en mit­ver­ant­wort­lich ist“, sagt Dr. Jörg Hau­pen­thal, Wis­sen­schaft­ler am HIPS in Saar­brü­cken. „Das Enzym spielt eine maß­geb­li­che Rol­le, wenn das Bak­te­ri­um den Wirt besie­delt, sei­ne Immun­ab­wehr umgeht oder Nähr­stof­fe ansam­melt.“

Das natür­li­che Sub­strat des Enzyms ist das Kol­la­gen, eines der Haupt­be­stand­tei­le der extra­zel­lu­lä­ren Matrix und des Bin­de­ge­we­bes von Säu­ge­tie­ren. Das Struk­tur­pro­te­in Kol­la­gen besteht aus drei Poly­pep­tid­ket­ten, die in einer Helix zusam­men­ge­wun­den und dadurch nor­ma­ler­wei­se sehr resis­tent gegen enzy­ma­ti­schen Abbau sind. „Die bak­te­ri­el­len Kol­la­ge­na­sen haben viel­fäl­ti­ge Mög­lich­kei­ten, das Struk­tur­pro­te­in zu atta­ckie­ren und es in klei­ne Pep­ti­de zu zer­le­gen“, sagt Hau­pen­thal. „Mit der Kol­la­ge­na­se sind die Bak­te­ri­en in der Lage, das Pro­te­in zu ver­dau­en und sich dadurch den Weg durch das Bin­de­ge­we­be zu bah­nen, ver­gleich­bar mit einer Pla­nier­rau­pe.“ Durch die Gewe­be­schä­di­gung kön­nen sich die Krank­heits­er­re­ger bei einer Infek­ti­on bes­ser ver­brei­ten und die Gif­te der Clo­s­tri­di­en leich­ter dif­fun­die­ren.

Die Saar­brü­cker Wis­sen­schaft­ler set­zen bei ihrer For­schungs­ar­beit auf die Hem­mung der extra­zel­lu­lä­ren Kol­la­ge­na­se der Clo­s­tri­di­en mit einem Wirk­stoff. „Sich auf die­se Enzy­me als Zie­le bei der Infek­ti­ons­ab­wehr zu kon­zen­trie­ren, bedeu­tet einen sub­stan­zi­el­len Vor­teil, weil der Wirk­stoff die bak­te­ri­el­le Zell­wand nicht mehr durch­drin­gen muss, was in vie­len Fäl­len eine gro­ße Her­aus­for­de­rung ist. Die Kol­la­ge­na­sen stel­len daher ein erst­klas­si­ges Tar­get für eine effek­ti­ve The­ra­pie gegen Clo­s­tri­di­en und Bazil­len­in­fek­tio­nen dar“, sagt Andre­as Kany, zwei­ter Erst­au­tor der Stu­die. „Das Patho­gen wird nicht direkt atta­ckiert, son­dern nur die Besie­de­lung und sei­ne Ver­brei­tung im Wirts­ge­we­be blo­ckiert. Daher ist der evo­lu­tio­nä­re Selek­ti­ons­druck, eine Anti­bio­ti­ka-Resis­tenz zu ent­wi­ckeln, ver­gleichs­wei­se gering. Wir erschaf­fen somit weni­ger schäd­li­che Bak­te­ri­en.“

Bis­her waren ledig­lich unse­lek­ti­ve Hemm­stof­fe der bak­te­ri­el­len Kol­la­ge­na­se H bekannt“, sagt Prof. Rolf Hart­mann, Lei­ter der HIPS-Abtei­lung „Wirk­stoff­de­sign und Opti­mie­rung“. Um einen wirk­sa­men Inhi­bi­tor ent­wi­ckeln zu kön­nen, fehl­ten den For­schern noch hoch­auf­lö­sen­de Struk­tur­da­ten der Clo­s­tri­di­en-Enzy­me, um genau zu erken­nen, wie die Kol­la­ge­na­se aus­sieht. Die­se Exper­ti­se brach­te eine wis­sen­schaft­li­che Koope­ra­ti­on mit dem Team um Prof. Hans Brand­stet­ter von der Uni­ver­si­tät Salz­burg, der die Kris­tall­struk­tur des Enzyms auf­klä­ren konn­te. Das Enzym ist eine soge­nann­te Zink-Metallo­pro­teinase: ein Pro­te­in, wel­ches aus meh­re­ren Unter­ein­hei­ten orga­ni­siert ist und ein Zink-Atom in der Sub­strat­bin­de­stel­le besitzt.

Mit die­sen struk­tur­bio­lo­gi­schen Ein­sich­ten konn­ten wir auf­klä­ren, dass die Ursa­che für die hohe Selek­ti­vi­tät unse­rer ver­hält­nis­mä­ßig klei­nen Wirk­stof­fe auf einem neu­ar­ti­gen, auf die­se Wei­se für die Kol­la­ge­na­sen der Clo­s­tri­di­en noch nicht gezeig­ten Bin­dungs­mo­dus beruht“, sagt Hart­mann. „Die­se Ergeb­nis­se lie­fern den idea­len Aus­gangs­punkt für die Ent­wick­lung neu­ar­ti­ger Anti-Infek­ti­va.“ In zukünf­ti­gen Arbei­ten müs­sen die Wirk­stof­fe vor allem auf ihre Sicher­heit für eine mög­li­che Anwen­dung im leben­den Orga­nis­mus unter­sucht wer­den.

Ori­gi­nal­pu­bli­ka­ti­on: Schö­nau­er E et al. Jour­nal Am Chem Socie­ty 2017;139(36):12696–12703

Quelle
Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung
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