Neues Diagnosetool optimiert artfremde Organtransplantationen

Forscher des HZI und HIPS entdecken ein bakterielles Protein, das immunogene Zuckermoleküle auf Schweinezellen erkennt.

Zucker­mo­le­kü­le stel­len im Kör­per wich­ti­ge Signa­le mit einem hohen Infor­ma­ti­ons­ge­halt dar und sind an vie­len bio­lo­gi­schen Pro­zes­sen wie der Anhef­tung von Bak­te­ri­en an Wirts­zel­len oder der Bil­dung von Bio­fil­men betei­ligt. Die Rezep­to­ren, die die­se Zucker erken­nen kön­nen, sind spe­zi­el­le Pro­te­ine – die Lek­ti­ne. For­scher des Helm­holtz-Insti­tuts für Phar­ma­zeu­ti­sche For­schung Saar­land (HIPS), einem Stand­ort des Helm­holtz-Zen­trums für Infek­ti­ons­for­schung (HZI), haben jetzt ein beson­de­res Lek­tin beim Bak­te­ri­um Pho­tor­hab­dus lumi­ne­scens iden­ti­fi­ziert. Es hat eine beson­ders hohe Spe­zi­fi­tät für die Zucker­struk­tur „α-Gal“, die auf Zel­len von Schwei­nen und Neu­welt­af­fen gebil­det wird.

Die neu­en Erkennt­nis­se haben eine gro­ße Bedeu­tung für Gewe­be­trans­plan­ta­tio­nen vom Schwein auf den Men­schen: Dafür müs­sen die trans­plan­tier­ten Zel­len gen­tech­nisch ver­än­dert wer­den, um eine hef­ti­ge Immun­re­ak­ti­on auf α-Gal, das auch Xen­o­an­ti­gen genannt wird, zu ver­mei­den. Das neu ent­deck­te Lek­tin könn­te zukünf­tig als Dia­gno­se­tool und zur Qua­li­täts­kon­trol­le ein­ge­setzt wer­den. Ihre Ergeb­nis­se ver­öf­fent­lich­ten die For­scher jetzt im Fach­jour­nal Jour­nal of Bio­lo­gi­cal Che­mi­stry.

Zucker­erken­nen­de Pro­te­ine, die Lek­ti­ne, sind als Viru­lenz­fak­to­ren bei zahl­rei­chen Bak­te­ri­en, wie den hart­nä­cki­gen Pro­blem­kei­men Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa, weit ver­brei­tet. Sie erleich­tern es den Mikro­or­ga­nis­men, sich an den Wirt anzu­hef­ten, um ihn zu infi­zie­ren. Dies moti­vier­te Dr. Alex­an­der Titz, der die Nach­wuchs­grup­pe „Che­mi­sche Bio­lo­gie der Koh­len­hy­dra­te“ des HZI und am Deut­schen Zen­trums für Infek­ti­ons­for­schung lei­tet, Lek­ti­ne von ver­schie­de­nen Bak­te­ri­en mit­ein­an­der zu ver­glei­chen: „Uns inter­es­sier­te, ob es wei­te­re Lek­ti­ne bei ande­ren Bak­te­ri­en­ar­ten mit einer hohen Spe­zi­fi­tät für spe­zi­el­le Zucker gibt.“ Dazu durch­fors­te­ten die For­scher um Titz Sequenz­da­ten­ban­ken und such­ten – aus­ge­hend vom Lek­tin der Pseu­do­mo­na­den – nach wei­te­ren zucker­bin­den­den Pro­te­inen. Sie wur­den fün­dig: Eine sehr enge Sequenz­ho­mo­lo­gie der Pro­te­ine fan­den sie beim Bak­te­ri­um Pho­tor­hab­dus lumi­ne­scens.

Die Pho­tor­hab­dus-Bak­te­ri­en leben sym­bio­tisch in Faden­wür­mern und befal­len grö­ße­re Orga­nis­men. „Das Pho­tor­hab­dus-Lek­tin weist über­ra­schen­der­wei­se eine sehr hohe Spe­zi­fi­tät für die Zucker­struk­tur α-Gal auf, die bei Schwei­nen und Neu­welt­af­fen zu fin­den ist“, sagt Alex­an­der Titz. „Wir sind zwar fün­dig gewor­den, aber uns inter­es­sier­te, wie das genau funk­tio­niert.“

Licht ins Dun­kel brach­te die Koope­ra­ti­on mit Dr. Jes­ko Köhn­ke, Lei­ter der HIPS-Nach­wuchs­grup­pe „Struk­tur­bio­lo­gie Bio­syn­the­ti­scher Enzy­me“. „Wir konn­ten die Kris­tall­struk­tur des neu­en Lek­tins – gebun­den an ver­schie­de­ne Zucker – auf­klä­ren und damit sei­ne Bin­de­ei­gen­schaf­ten ver­ste­hen“, sagt Köhn­ke.

Die Fra­ge­stel­lung der bei­den Arbeits­grup­pen, die sich eigent­lich aus der Grund­la­gen­for­schung ergab, hat nun über­ra­schen­der­wei­se zu einer sehr kli­nik­na­hen Anwen­dung als Dia­gno­se­tool geführt. Der spe­zi­el­le Zucker α-Gal, den das Pho­tor­hab­dus-Lek­tin erkennt, spielt eine wich­ti­ge Rol­le bei Organ­trans­plan­ta­tio­nen von art­frem­den Gewe­ben auf den Men­schen.

Durch den Man­gel an mensch­li­chen Organ­spen­den wer­den häu­fig auch Gewe­be vom Schwein, zum Bei­spiel Herz­klap­pen, trans­plan­tiert. Schwei­ne­zel­len haben nor­ma­ler­wei­se α-Gal auf ihrer Ober­flä­che. Dies wird vom mensch­li­chen Immun­sys­tem erkannt und führt zu hef­ti­gen Abwehr­re­ak­tio­nen des Kör­pers. Durch moder­ne Metho­den der Gen­tech­nik sind Schwei­ne­zel­len ent­stan­den, die kein α-Gal mehr auf ihrer Ober­flä­che haben. Doch der Erfolg die­ser Metho­den muss über­wacht wer­den: Als Qua­li­täts­kon­trol­le könn­te in die­sem Zusam­men­hang das Pho­tor­hab­dus-Lek­tin ein­ge­setzt wer­den, um zu kon­trol­lie­ren, ob wirk­lich kein α-Gal mehr vor­han­den ist. Bis­her wur­de dafür ein Agens der afri­ka­ni­schen Pflan­ze Grif­fo­nia sim­pli­ci­fo­lia ein­ge­setzt, wel­ches aller­dings kom­pli­ziert aus der Pflan­ze iso­liert wer­den muss. Das hier neu beschrie­be­ne Lek­tin lässt sich ver­gleichs­wei­se ein­fach und güns­tig her­stel­len und wur­de zu die­sen Zwe­cken erfolg­reich von der For­schungs­grup­pe um Prof. Eck­hard Wolf an der Tier­ärzt­li­chen Fakul­tät der Lud­wig-Maxi­mi­li­ans-Uni­ver­si­tät Mün­chen getes­tet.

Die HIPS-For­scher schlie­ßen auch einen brei­te­ren Ein­satz des Dia­gno­se­tools für α-galak­to­syl­ier­te Zucker nicht aus. „Das ABO-Blut­grup­pen­sys­tem des Men­schen ist eben­falls über Zucker defi­niert. Hier könn­te das Lek­tin von Pho­tor­hab­dus auch als neu­es Typi­sie­rungs­sys­tem ein­ge­setzt wer­den“, sagt Titz.

Ori­gi­nal­pu­bli­ka­ti­on:
Gham­dan Beshr, Asfan­dy­ar Sikan­dar, Eva-Maria Jemil­ler, Niko­lai Kly­mi­uk, Dirk Hauck, Ste­fa­nie Wag­ner, Eck­hard Wolf, Jes­ko Koehn­ke, Alex­an­der Titz: Pho­tor­hab­dus lumi­ne­scens lec­tin A (PIIA) – a new pro­be for detec­ting α-galac­to­si­de-ter­mi­na­ting gly­cocon­ju­ga­tes. Jour­nal of Bio­lo­gi­cal Che­mi­stry, 2017 DOI: 10.1074/jbc.M117.812792

Quelle
Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung
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