Protease HtrA und CagA-Protein: Wie Helicobacter pylori Magenkrebs auslöst

Magen­krebs zählt zu den fünf töd­lichs­ten Krebs­ar­ten: Jähr­lich ster­ben etwa 750.000 Pati­en­ten an die­ser Erkran­kung, so die Sta­tis­tik der Welt­ge­sund­heits­or­ga­ni­sa­ti­on WHO. Als Haupt­aus­lö­ser gilt das Bak­te­ri­um Heli­co­bac­ter pylo­ri. Wir­kungs­vol­le The­ra­pi­en gegen Magen­krebs gibt es der­zeit nicht, zuneh­men­de Anti­bio­tika­re­sis­ten­zen erschwe­ren die Behand­lung der Infek­ti­on zusätz­lich. For­scher der Fried­rich-Alex­an­der-Uni­ver­si­tät Erlan­gen-Nürn­berg (FAU) haben nun zwei Mecha­nis­men ent­schlüs­selt, die zur Ent­ste­hung von Magen­krebs durch das Bak­te­ri­um füh­ren. Ihre Erkennt­nis­se könn­ten zur Ent­wick­lung von neu­en The­ra­pie­an­sät­zen bei­tra­gen.

Das Team aus inter­na­tio­na­len Wis­sen­schaft­lern um Dr. Nico­le Tegt­mey­er vom Lehr­stuhl für Mikro­bio­lo­gie der FAU hat unter­sucht, wie die Bak­te­ri­en die Schutz­schicht im Magen zer­stö­ren. Die­se Schutz­schicht besteht aus dicht anein­an­der lie­gen­den Epi­thel­zel­len, die uns vor der Magen­säu­re schüt­zen. Die For­scher haben nun ent­deckt, dass die H.-pylori-Bakterien ein sekre­tier­tes Enzym, die Pro­tease HtrA, qua­si als Waf­fe ver­wen­den, um die­se Schutz­schicht zu durch­bre­chen: HtrA zer­schnei­det drei Pro­te­ine (Occlu­din, Clau­din-8 und E-Cad­he­rin) und erzeugt einen Durch­bruch in die Schicht aus Epi­thel­zel­len. So gelan­gen die H. pylo­ri-Bak­te­ri­en in tie­fe­re, nor­ma­ler­wei­se keim­freie Gewe­be­schich­ten und rich­ten wei­te­ren Scha­den an. Damit beginnt die Ent­ste­hung von Magen­krebs.

Auf die­sen ers­ten Schritt folgt jedoch ein noch viel gefähr­li­che­rer, wie die Wis­sen­schaft­ler fest­stell­ten. Ein nadel­ar­ti­ger Fort­satz, den man als Typ IV-Sekre­ti­ons­sys­tem bezeich­net, wird anschlie­ßend akti­viert und funk­tio­niert hier­bei ähn­lich einer „mole­ku­la­ren Sprit­ze“: Sie inji­ziert über einen rezep­tor­ab­hän­gi­gen Mecha­nis­mus einen bak­te­ri­el­len Gift­stoff, CagA-Pro­te­in, an der Unter­sei­te der Wirts­zel­len. Das ein­ge­schleus­te CagA wie­der­um pro­gram­miert die Wirts­zel­le so um, dass Krebs ent­ste­hen kann. Dar­über hin­aus beein­flusst das Pro­te­in das mensch­li­che Immun­sys­tem und die Ent­zün­dung, so dass die Bak­te­ri­en nicht erkannt und dadurch auch nicht eli­mi­niert wer­den – ein ent­schei­den­der Weg für das dau­er­haf­te Über­le­ben von H. pylo­ri im mensch­li­chen Magen.

Neu­er Ansatz für eine The­ra­pie gegen Magen­krebs

Dr. Tegt­mey­er geht davon aus, dass die­se Befun­de wich­ti­ge neue Ansatz­punk­te für eine anti-bak­te­ri­el­le The­ra­pie auf­zei­gen, da HtrA und CagA sich her­vor­ra­gend als neue Wirk­stoff­zie­le eig­nen. Die Arbeits­grup­pe hat bereits begon­nen, spe­zi­fi­sche Hemm­stof­fe gegen HtrA zu tes­ten. „Wir hof­fen, dass ent­spre­chen­de Wirk­stof­fe eine Infek­ti­on ent­we­der kom­plett ver­hin­dern oder die CagA-Injek­ti­on unter­bin­den“, erläu­tert Tegt­mey­er.

Die Ver­öf­fent­li­chung ist das Resul­tat einer mehr­jäh­ri­gen For­schungs­ar­beit mit Prof. Sil­ja Wess­ler von der Uni­ver­si­tät Salz­burg und Prof. Dr. Stef­fen Back­ert am Lehr­stuhl für Mikro­bio­lo­gie der FAU, die durch die Deut­sche For­schungs­ge­mein­schaft im Rah­men des Son­der­for­schungs­be­reichs „Schalt­zel­len zur Auf­lö­sung von Ent­zün­dung“ (SFB1181/TPA04) und DFG TE 776 3–1 geför­dert und in einer Koope­ra­ti­on mit wei­te­ren Arbeits­grup­pen aus Deutsch­land, Ita­li­en, Por­tu­gal und der Schweiz durch­ge­führt wur­de.

Ori­gi­nal­ar­beit: Tegt­mey­er N et al. Cell Host & Micro­be 2017;22, 552–560.

Quel­le: Fried­rich-Alex­an­der-Uni­ver­si­tät Erlan­gen-Nürn­berg

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