Randomisiert kontrollierte Studien sind auch bei Medizinprodukten Standard

Das Insti­tut für Qua­li­tät und Wirt­schaft­lich­keit im Gesund­heits­we­sen (IQWiG) hat Anträ­ge auf Geneh­mi­gung kli­ni­scher Stu­di­en bei der Ethik­kom­mis­si­on Ber­lin ana­ly­siert und fest­ge­stellt, dass der Anteil von ran­do­mi­sier­ten kon­trol­lier­ten Stu­di­en gestie­gen ist.

Über kli­ni­sche Stu­di­en zu Medi­zin­pro­duk­ten weiß man deut­lich weni­ger als über Stu­di­en zu Arz­nei­mit­teln, bemän­gelt IQWiG. Es gebe in Euro­pa bis­lang kei­ne Rege­lung, die eine Regis­trie­rung sol­cher Stu­di­en oder eine Ver­öf­fent­li­chung ihrer Ergeb­nis­se vor­schreibt. Auch dann, wenn die Stu­di­en­ergeb­nis­se für die Zer­ti­fi­zie­rung eines neu­en Medi­zin­pro­dukts ver­wen­det wer­den, blie­ben sie meist unver­öf­fent­licht. Des­halb habe man alle Anträ­ge auf Geneh­mi­gung kli­ni­scher Prü­fun­gen für Medi­zin­pro­duk­te ana­ly­siert, die zwi­schen 2010 und 2013 bei der Ber­li­ner Ethik­kom­mis­si­on ein­ge­reicht wur­den, „um etwas Licht in das Dun­kel zu brin­gen”. 2010 waren dem­nach 63% der gestell­ten Anträ­ge zu The­ra­pie-Stu­di­en ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Stu­di­en (RCT), bis 2013 stieg die­ser Anteil ste­tig auf 86 %. Bis­lang hat­ten Wis­sen­schaft­ler den RCT-Anteil bei Medi­zin­pro­duk­ten deut­lich nied­ri­ger geschätzt.

Geneh­mi­gung durch Ethik­kom­mis­si­on und Bun­des­ober­be­hör­de nötig
Seit Inkraft­tre­ten der Vier­ten Novel­le des Medi­zin­pro­duk­te­ge­set­zes 2010 müs­sen bestimm­te kli­ni­sche Prü­fun­gen zu Medi­zin­pro­duk­ten und In-vitro-Dia­gnos­ti­ka sowohl von der Bun­des­ober­be­hör­de (BfArM) geneh­migt als auch von einer Ethik­kom­mis­si­on „posi­tiv bewer­tet“ wer­den. Das ist dann der Fall, wenn das Medi­zin­pro­dukt ent­we­der noch gar kei­ne CE-Kenn­zeich­nung hat oder außer­halb sei­ner „Zweck­be­stim­mung“, also bei­spiels­wei­se in einer ande­ren Indi­ka­ti­on, ein­ge­setzt wer­den soll. Oder aber die Teil­neh­me­rin­nen und Teil­neh­mer wer­den dabei „zusätz­li­chen inva­si­ven Maß­nah­men oder ande­ren belas­ten­den Unter­su­chun­gen“ wie etwa Rönt­gen­strah­len aus­ge­setzt.

Über 60 Pro­zent der Pro­duk­te noch ohne CE-Kenn­zei­chen
Mit­ar­bei­te­rin­nen und Mit­ar­bei­ter des IQWiG konn­ten bei der Ethik­kom­mis­si­on des Lan­des Ber­lin alle zwi­schen 21.3.2010 und 31.12.2013 ein­ge­gan­ge­nen Antrags­un­ter­la­gen anony­mi­siert aus­wer­ten. Die Stich­pro­be von ins­ge­samt 122 Anträ­gen umfass­te 98 kli­ni­sche Prü­fun­gen zu the­ra­peu­ti­schen Inter­ven­tio­nen, 14 zu dia­gnos­ti­schen Inter­ven­tio­nen sowie 10 Leis­tungs­be­wer­tungs­prü­fun­gen von In-vitro-Dia­gnos­ti­ka.

Bei 75 der 122 Anträ­gen han­del­te es sich um ein Prüf­pro­dukt, das noch kei­ne CE-Kenn­zeich­nung hat­te, also noch nicht ver­kehrs­fä­hig war. Zwar ent­fiel der Groß­teil der ins­ge­samt 112 Stu­di­en zu Medi­zin­pro­duk­ten auf die höhe­ren Risi­ko­klas­sen III und IIb (48 und 34). Es waren aber auch Stu­di­en zu Klas­se-IIa- und Klas­se-I-Pro­duk­ten dar­un­ter (18 und 12).

Gro­ße Unter­schie­de bei Zie­len und Qua­li­tät der Stu­di­en
In 98 Stu­di­en ging es um The­ra­pie­ver­fah­ren, die übri­gen 24 prüf­ten Dia­gnos­ti­ka. Die durch­schnitt­li­che Medi­zin­pro­duk­te-Stu­die plan­te etwa 50 bis 250 Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten ein­zu­schlie­ßen und die­se etwa ein Jahr lang nach­zu­be­ob­ach­ten. Bei 41 Stu­di­en hat­te die Ethik­kom­mis­si­on auch zu prü­fen, ob die Stu­di­en­pla­nung dem Stand der wis­sen­schaft­li­chen Erkennt­nis­se ent­spricht. Män­gel am Stu­di­en­de­sign sah die Ethik­kom­mis­si­on hier bei gut der Hälf­te der Stu­di­en. Die­se Män­gel wur­den in der Regel durch die Antrag­stel­ler beho­ben; nur in vier Fäl­len wur­de der Stu­di­en­an­trag letzt­lich nicht geneh­migt oder zurück­ge­zo­gen.

Bei rund 36 % der 122 Anträ­ge gab es einen pri­mä­ren End­punkt, der als pati­en­ten­re­le­vant anzu­se­hen ist. Oft war in den Stu­di­en sogar eine Ver­blin­dung vor­ge­se­hen, um End­punk­te aus­sa­ge­kräf­tig erfas­sen zu kön­nen. Somit wur­den in vie­len Stu­di­en Aspek­te the­ma­ti­siert, die über das hin­aus­ge­hen, was der­zeit für ein CE-Kenn­zei­chen erfor­der­lich ist. Und etwa die Hälf­te der Stu­di­en ziel­ten expli­zit dar­auf ab, nicht nur die Sicher­heit oder die Leis­tungs­fä­hig­keit, son­dern auch die Wirk­sam­keit des neu­en Medi­zin­pro­dukts nach­zu­wei­sen.

Hoher Anteil von RCT über­rascht
In der gesam­ten Stich­pro­be waren 57 % der bean­trag­ten Stu­di­en als RCT geplant. Da Stu­di­en zur dia­gnos­ti­schen Güte neu­er Tests oft kein ran­do­mi­sier­tes Design erfor­dern, über­rascht es laut IQWiG nicht, dass der Anteil bei den The­ra­pie-Stu­di­en mit 70 % noch deut­lich höher liegt. Und im Unter­su­chungs­zeit­raum stieg er kon­ti­nu­ier­lich: 2010 waren 63 % der The­ra­pie-Stu­di­en als RCT geplant, 2013 betrug der Anteil 86 %. Das sei­en deut­lich mehr RCT, als von Fach­leu­ten bis­her ange­nom­men wur­de. Par­al­lel sei der Anteil der Anträ­ge, die kei­ne Ver­gleichs­grup­pe vor­sa­hen, von 38 auf 14 % gesun­ken.

„Ein so deut­li­ches Ergeb­nis haben wir selbst nicht erwar­tet“, kom­men­tiert Ste­fan Sauer­land, Res­sort­lei­ter Nicht­me­di­ka­men­tö­se Ver­fah­ren im IQWiG. „Dass RCT auch bei Medi­zin­pro­duk­ten mach­bar sind, ist schon lan­ge klar. Mitt­ler­wei­le sind sie offen­bar sogar der Stan­dard.“ Ver­gleich­ba­re Unter­su­chun­gen lie­gen bis­lang nur aus den USA vor, wo – trotz eigent­lich strik­te­rer Geset­ze – der RCT-Anteil etwa zwi­schen 30 und 50 % liegt. „Unse­re Zah­len sor­gen end­lich für etwas mehr Trans­pa­renz und auch Opti­mis­mus in der Medi­zin­pro­duk­te-For­schung“, so der Res­sort­lei­ter.

Neue EU-Ver­ord­nung soll für mehr Trans­pa­renz sor­gen
Aller­dings wis­se man nicht, ob die Ber­li­ner Stich­pro­be reprä­sen­ta­tiv sei. Und es blei­be unklar, ob die bean­trag­ten Stu­di­en auch tat­säch­lich so wie geplant durch­ge­führt wur­den. „Ledig­lich publi­zier­te Stu­di­en aus­zu­wer­ten, hät­te ver­mut­lich ein ver­zerr­tes Bild erge­ben, da vie­le Medi­zin­pro­duk­te-Stu­di­en in den Schub­la­den von Spon­so­ren oder Wis­sen­schaft­lern blei­ben“, so Sauer­land.

Es bestehe aber Aus­sicht auf Bes­se­rung: Die neue EU-Medi­zin­pro­duk­te­ver­ord­nung muss spä­tes­tens 2020 euro­pa­weit umge­setzt wer­den. Und die­se sieht vor, dass die zen­tra­len Ergeb­nis­se von Stu­di­en ver­öf­fent­licht wer­den müs­sen. Die inter­na­tio­nal zuneh­men­de gesetz­li­che Regu­lie­rung von Medi­zin­pro­duk­ten dürf­te laut IQWiG auch dazu füh­ren, dass Her­stel­ler künf­tig mehr aus­sa­ge­kräf­ti­ge Stu­di­en machen müs­sen.

Zum Ablauf der Berichts­er­stel­lung
Der vor­lie­gen­de Bericht wur­de in Form eines Arbeits­pa­piers im Rah­men des Gene­ral­auf­trags erstellt. Um die wis­sen­schaft­li­che Unab­hän­gig­keit des Insti­tu­tes zu stär­ken, hat der Gemein­sa­me Bun­des­aus­schuss (G-BA) im Dezem­ber 2004 einen Gene­ral­auf­trag erteilt und die­sen 2006 auf Infor­ma­tio­nen zur Qua­li­tät und Effi­zi­enz des Gesund­heits­we­sens aus­ge­wei­tet. Die­ser ermög­licht es dem IQWiG, eigen­stän­dig The­men auf­zu­grei­fen und wis­sen­schaft­lich zu bear­bei­ten. Im Unter­schied zu ande­ren Berichts­for­men gibt es kei­ne Fris­ten für die Publi­ka­ti­on von Arbeits­pa­pie­ren. Das Arbeits­pa­pier wur­de am 15. Dezem­ber 2017 an den G-BA ver­sandt.

Quelle
IQWiG
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