Studie an Hefezellen: Klumpen als Zwischenlager

For­scher der ETH Zürich haben ent­deckt, dass die Bil­dung von Pro­te­in-Aggre­ga­ten in Hefe­zel­len umkehr­bar ist. Das wirft auch ein neu­es Licht auf Krank­hei­ten des Men­schen, die auf sol­che Aggre­ga­te zurück­ge­führt wer­den.

Pro­tein­ag­gre­ga­te haben einen schlech­ten Ruf: Etli­che Krank­hei­ten des Men­schen, ins­be­son­de­re sol­che des Ner­ven­sys­tems wie Alz­hei­mer, Par­kin­son oder Amyo­tro­phe Late­ral­skle­ro­se (ALS), sind dar­auf zurück­zu­füh­ren, dass sich in den Ner­ven­zel­len ent­ar­te­te Pro­te­ine zusam­men­la­gern und so Aggre­ga­te ent­ste­hen, wel­che die Zel­len nicht auf­lö­sen kön­nen. Dadurch ster­ben die Zel­len ab.

For­scher um ETH-Pro­fes­sor Mat­thi­as Peter und Rein­hard Dechant rücken Pro­tein­ag­gre­ga­te in ein neu­es Licht. Die Wis­sen­schaft­ler konn­ten zei­gen, dass sich sol­che Pro­te­in­klum­pen in Hefe­zel­len bei Stress­fak­to­ren wie Nah­rungs­ent­zug oder Hit­ze bil­den. Nach über­stan­de­nem Stress kön­nen die Zel­len die Aggre­ga­te wie­der auf­lö­sen und die ein­zel­nen Bestand­tei­le rasch rezy­klie­ren und im Zell­stoff­wech­sel ein­set­zen.

Bei Stress bil­den sich Klum­pen

Als Bei­spiel für ein Pro­te­in, das bei Stress zusam­men­klumpt, ent­deck­ten die For­scher das Enzym Cdc19. Es stellt für die Zel­le Ener­gie bereit. Die For­scher fan­den her­aus, dass Cdc19 bei Ent­zug von Glu­co­se in sei­ne vier iden­ti­schen Unter­ein­hei­ten zer­fällt. Die­se ver­än­dern dann ihre ursprüng­li­che Form und lagern sich mit wei­te­ren Mole­kü­len wie Ribo­nu­kle­in­säu­ren oder ande­ren Enzy­men in Aggre­ga­ten zusam­men. Die For­scher nen­nen sol­che Klum­pen Stress­kör­per­chen (engl. stress gra­nu­les). Ein­mal in ein sol­ches Aggre­gat ein­ge­bun­den, wird Cdc19 inak­tiv, und es ist nicht mehr in der Lage, Brenn­stoff für die Zel­le zu erzeu­gen. Wäh­rend die­ser Zeit kann die Zel­le weder wach­sen noch sich ver­meh­ren.

Der Vor­gang ist jedoch umkehr­bar. Sobald der Stress vor­bei ist, lösen sich die Stress­kör­per­chen auf, die vier Unter­ein­hei­ten von Cdc19 lagern sich zusam­men, sodass das Enzym sei­ne Arbeit im Zucker­stoff­wech­sel wie­der­auf­neh­men kann.

Die Klum­pen haben also einen kla­ren Zweck, sagt Mat­thi­as Peter: „Die Hefe­zel­le benutzt Aggre­ga­te als eine Art Lager­stät­te für wich­ti­ge Enzy­me, damit die­se in Stress­si­tua­tio­nen nicht abge­baut und nach über­leb­tem Stress sofort reak­ti­viert wer­den kön­nen.” Die Aggre­ga­te wür­den die­se Mole­kü­le vor dem Abbau durch die zell­ei­ge­ne Ent­sor­gungs­ma­schi­ne­rie schüt­zen. Müss­te die Zel­le die­se Ver­bin­dun­gen nach jeder Stress­si­tua­ti­on von neu­em auf­bau­en, wür­de dies die Zel­le viel Zeit und Ener­gie kos­ten.

Ein­fa­che Sequenz reicht für Ver­klum­pung aus

Die For­scher klär­ten zudem auf, wie und wes­halb Cdc19 ver­klum­pen kann. Sie iden­ti­fi­zier­ten in der Struk­tur einer Cdc19-Unter­ein­hei­te einen kur­zen, unge­fal­te­ten und ein­fach auf­ge­bau­ten Teil­be­reich. In der Fach­spra­che wer­den sol­che Berei­che „Low Com­ple­xi­ty Regi­ons” (LCR) genannt. Sie kom­men laut den For­schern auch in ande­ren aggre­gat­bil­den­den Pro­te­inen wei­te­rer Orga­nis­men vor, unter ande­rem auch beim Men­schen.

Die LCR wer­den durch den Zer­fall des Enzym­kom­ple­xes expo­niert und lösen die Aggre­ga­ti­on aus”, weiß Peter. „Für uns war es des­halb wich­tig, eine sol­che Sequenz bei Cdc19 aus­fin­dig zu machen. Das bestä­tigt einen all­ge­mei­nen Mecha­nis­mus.” Bei der Hefe ist die LCR von Cdc19 im Nor­mal­zu­stand ver­steckt oder trägt meh­re­re Phos­phat­grup­pen, wel­che die LCR „hand­lungs­un­fä­hig” machen. Erst bei Ernäh­rungs­stress tritt die LCR her­vor, und die Phos­phat­grup­pen wer­den ent­fernt. Erst dann kön­nen sich Aggre­ga­te bil­den.

Wich­ti­ge Erkennt­nis

Unse­re For­schung hat in der Wis­sen­schafts­ge­mein­schaft für eine Auf­bruch­stim­mung gesorgt”, sag­te Dechant, Grup­pen­lei­ter am Insti­tut für Bio­che­mie, der die Stu­die zusam­men mit Mat­thi­as Peter lei­te­te. Bis­lang habe man vor allem Aggre­ga­te als krank­ma­chen­de Par­ti­kel betrach­tet, weil man in Pati­en­ten stets nur das Ergeb­nis des Vor­gangs – unauf­lös­ba­re Pro­te­in­plaques, wel­che eine Krank­heit ver­ur­sa­chen – sehe. „Unse­re Arbeit beleuch­tet auch den Anfang der Aggre­gat­bil­dung und deren Ver­lauf”, sag­te Dechant. Pro­te­in­klum­pen wür­den sich nicht aus­schließ­lich auf­grund einer Krank­heit bil­den, son­dern weil die Zel­le die­se brau­che, um eine Stress­si­tua­ti­on zu über­le­ben. „Wir konn­ten zum ers­ten Mal zei­gen, dass sowohl die Bil­dung als auch die Auf­lö­sung von Aggre­ga­ten ein wich­ti­ger Mecha­nis­mus von Zel­len ist.”

Zu ähn­li­chen Erkennt­nis­sen gelang­ten frü­her auch ande­re For­schungs­grup­pen der ETH Zürich, die sol­che Aggre­ga­te in Hefe­zel­len unter­su­chen. So konn­ten ande­re ETH-Wis­sen­schaft­ler auf­zei­gen, dass Klum­pen aus ent­ar­te­ten Pro­te­inen unter ande­rem wie ein Gedächt­nis funk­tio­nie­ren und den Zel­len hel­fen, ver­gan­ge­ne (nega­ti­ve) Erfah­run­gen abzu­spei­chern. Es scheint daher, dass die funk­tio­nel­le Aggre­ga­ti­on von bestimm­ten Pro­te­inen ein weit­ver­brei­te­ter Regu­la­ti­ons­me­cha­nis­mus dar­stellt.

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Quelle
Eidgenössische Technische Hochschule Zürich
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