Vom Krebsmedikament zur Virustherapie: Neue Angriffspunkte bei der Bekämpfung des CMV

For­scher der Uni­ver­si­tät Erlan­gen-Nürn­berg erpro­ben ganz spe­zi­el­le Angriffs­punk­te bei der Bekämp­fung des Cyto­me­ga­lo­vi­rus.

Das Cyto­me­ga­lo­vi­rus ist ein Her­pes­vi­rus, das bei gesun­den Men­schen nur rela­tiv gerin­ge Beschwer­den wie Fie­ber, Lymph­kno­ten­schwel­lung oder Kopf­weh ver­ur­sacht. Für Per­so­nen mit geschwäch­tem Immun­sys­tem, etwa für Krebs­pa­ti­en­ten, ist es jedoch lebens­be­droh­lich. Auch für Schwan­ge­re ist eine Infek­ti­on ein ernst­zu­neh­men­des Pro­blem: In ca. 15% der Fäl­le zei­gen die infi­zier­ten Neu­ge­bo­re­nen Krank­heits­sym­pto­me, wovon 10–20% verster­ben und ein hoher Anteil unter Fol­ge­schä­den, dar­un­ter sehr häu­fig an Taub­heit, lei­det.

Bis­lang gibt es weder eine Imp­fung gegen das Virus, noch ein zufrie­den­stel­len­des Medi­ka­ment für den Ein­satz bei Schwan­ge­ren. Dies wol­len For­scher der Uni­ver­si­tät Erlan­gen-Nürn­berg ändern. Mit dem Ziel, ein neu­es anti­vi­ra­les Medi­ka­ment zu ent­wi­ckeln, erprobt Prof. Man­fred Mar­schall, For­schungs­grup­pen­lei­ter am Viro­lo­gi­schen Insti­tut des Uni­ver­si­täts­kli­ni­kums Erlan­gen, mit sei­nem Team ganz spe­zi­el­le Angriffs­punk­te bei der Bekämp­fung des Cyto­me­ga­lo­vi­rus. Finan­ziert wird das Pro­jekt von der Wil­helm San­der-Stif­tung, eine der größ­ten deut­schen För­der­stif­tun­gen im Bereich medi­zi­ni­scher For­schung.

Infek­tio­nen mit huma­nen Her­pes­vi­ren, wie dem Cyto­me­ga­lo­vi­rus, ähneln in meh­rer­lei Hin­sicht den mole­ku­la­ren Vor­gän­gen bei Krebs­er­kran­kun­gen: In bei­den Fäl­len wer­den Gewe­be­zel­len zur Tei­lung ange­regt, es wer­den Signal­ab­läu­fe in den Zel­len hoch­re­gu­liert und Pro­te­ine in ihrer Funk­ti­on fehl­ge­lei­tet“, erklärt Mar­schall und fügt hin­zu: „Um eine Metho­de zur Bekämp­fung des Cyto­me­ga­lo­vi­rus zu ent­wi­ckeln, set­zen wir daher auf die Funk­ti­ons­wei­se bestimm­ter Krebs­me­di­ka­men­te.“

Vie­le in der Krebs­the­ra­pie ein­ge­setz­te Arz­nei­mit­tel wir­ken auf Basis soge­nann­ter Kina­se-Inhi­bi­to­ren. Die­se hem­men ver­schie­de­ne zel­lu­lä­re Pro­te­in­ki­na­sen, die für das Wachs­tum der Krebs­zel­len ver­ant­wort­lich sind. Pro­te­in­ki­na­sen sind Enzy­me, die bestimm­te Pro­te­ine gezielt ver­än­dern und in ihrer Akti­vi­tät steu­ern, sodass es zu einer unkon­trol­lier­ten Zell­tei­lung und damit zum Vor­an­schrei­ten der Tumor­bil­dung kommt.

Die Ent­wick­lung von Kina­se-Inhi­bi­to­ren für den Ein­satz als Medi­ka­men­te wur­de beson­ders durch die genaue Kennt­nis der mole­ku­la­ren Pro­te­in­struk­tu­ren vor­an­ge­trie­ben – denn wenn die Bau­stei­ne (Ami­no­säu­ren) der Pro­te­in­ki­na­se und deren Struk­tur bekannt sind, kann ein pas­sen­der Inhi­bi­tor gefun­den wer­den, der in der Lage ist, an die Pro­te­in­ki­na­se zu bin­den, sie zu hem­men und damit die Zell­tei­lung ein­zu­däm­men.

Anti­vi­ra­le Wirk­stof­fe las­sen sich in Krebs­me­di­ka­men­ten fin­den

In Bezug auf das Cyto­me­ga­lo­vi­rus konn­te Mar­schall zei­gen, dass die virus­ei­ge­ne Pro­te­in­ki­na­se („pUL97“) den zel­lu­lä­ren Kina­sen, also den­je­ni­gen bei Krebs­er­kran­kun­gen, ähnelt. Im Rah­men sei­ner For­schungs­ar­beit ana­ly­sier­te er mit sei­nem Team die Cyto­me­ga­lo­vi­rus-Pro­te­in­ki­na­se pUL97 grund­le­gend, sowohl funk­tio­nell, struk­tu­rell als auch in ihrer Wech­sel­wir­kung mit der Ziel­zel­le. Ziel war es auch hier, den Auf­bau und die Zusam­men­set­zung mög­lichst exakt zu bestim­men, um im Anschluss mög­li­che Inhi­bi­to­ren zu fin­den bezie­hungs­wei­se in ihrer Anwen­dung als „Medi­ka­men­ten­kan­di­da­ten“ zu ent­wi­ckeln.

Zur genau­en Struk­tur­be­stim­mung von zel­lu­lä­ren Kina­sen bei Krebs­er­kran­kun­gen wird her­kömm­li­cher­wei­se ein Ver­fah­ren ein­ge­setzt, das auf einer Kris­tal­li­sa­ti­on des Pro­te­ins sowie einer anschlie­ßen­den Rönt­gen­struk­tur­ana­ly­se basiert: Durch einen phy­si­ka­lisch-che­mi­schen Pro­zess wird aus dem Pro­te­in ein Kris­tall gebil­det. Denn nur in die­ser kom­pri­mier­ten Form, ist es mög­lich, anhand der Beu­gung der Rönt­gen­strah­len ein 3D-Modell zu erstel­len, das die ver­schie­de­nen Bau­stei­ne des Pro­te­ins und deren Zusam­men­set­zung abbil­det.

Die Struk­tur der vira­len Pro­te­in­ki­na­se pUL97 mit dem oben beschrie­be­nen Ver­fah­ren der Kris­tal­li­sa­ti­on und Rönt­gen­struk­tur­ana­ly­se exakt abzu­bil­den, ist der­zeit noch nicht gelun­gen. Die For­scher fan­den jedoch eine ande­re viel­ver­spre­chen­de Metho­de: Mit­tels Com­pu­ter­si­mu­la­ti­on wur­den ver­schie­de­ne ähn­li­che Kina­sen mit bekann­ten Struk­tu­ren „über­ein­an­der­ge­legt“ und dadurch eine Vor­her­sa­ge für die Struk­tur der vira­len Pro­te­in­ki­na­se pUL97 erstellt.

Der Auf­bau der Kina­se wur­de in einem 3D-Modell simu­liert, das mög­li­che „Bin­de­ta­schen“ zeigt, also Berei­che, an denen Inhi­bi­to­ren zur Hem­mung des krank­heits­ver­ur­sa­chen­den Pro­zes­ses „ando­cken“ kön­nen (sie­he Abbil­dung 1). Auf Basis die­ser Vor­her­sa­ge las­sen sich nun ver­schie­de­ne Wirk­stof­fe auf deren Eig­nung als Inhi­bi­to­ren ana­ly­sie­ren bezie­hungs­wei­se wer­den che­misch so wei­ter­ent­wi­ckelt, dass sie einen geeig­ne­ten Inhi­bi­tor dar­stel­len. Eine Grup­pe von Wirk­stof­fen (soge­nann­te „Qui­na­zo­lin-Mole­kü­le“ aus der Grup­pe um das Krebs­me­di­ka­ment „Ires­sa“), die das Team bereits genau unter­sucht hat, ist so gut geeig­net, dass sich dar­aus ein anti­vi­ra­les Medi­ka­ment ent­wi­ckeln lie­ße.

Hier hofft das Team des Uni­ver­si­täts­kli­ni­kums Erlan­gen nun dar­auf, durch Unter­stüt­zung eines Phar­ma­un­ter­neh­mens die Medi­ka­men­ten­ent­wick­lung wei­ter vor­an­trei­ben zu kön­nen. „Wir haben gezeigt, dass die Metho­de funk­tio­niert und einen Pro­to­ty­pen ent­wi­ckelt. Nun ist wei­te­re Unter­stüt­zung gefragt, um die Ent­wick­lung eines markt­rei­fen Medi­ka­ments zu rea­li­sie­ren“, so Mar­schall.

Publi­ka­tio­nen
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Held, F.E., Gury­ev, A.A., Fröh­lich, T., Ham­pel, F., Kahnt, A., Hut­te­rer, C., Stein­gru­ber, M., Bah­si, H., von Boj­ničić-Knin­ski, C., Mat­tes, D.S., Foertsch, T.C., Nes­terov-Muel­ler, A., Mar­schall, M & Tso­go­e­va, S.B. (2017). Faci­le access to novel anti­vi­ral qui­na­zo­li­ne hetero­cy­cles with fluo­rescence pro­per­ties via mer­ging metal-free domi­no reac­tions. Natu­re Comm. 8: 15071 DOI 10.1038/ncomms15071.

Hut­te­rer, C., Hamil­ton, S., Stein­gru­ber, M., Zeit­trä­ger, I., Thu­ma, N., Naing, Z., Örfi, Z., Örfi, L., Socher, E., Sticht, H., Raw­lin­son, W.D., Chou, S., Haupt, V.J. & Mar­schall, M. (2016). The che­mi­cal class of qui­na­zo­li­ne com­pounds pro­vi­des a core struc­tu­re for the design of anti­cy­to­me­ga­lo­vi­ral kina­se inhi­bi­tors. Anti­vi­ral Res. 134: 130–143.

Milb­radt, J., Hut­te­rer, C., Bah­si, H., Wag­ner, S., Horn, A.H.C., Kaufer, B.B., Mori, Y., Sticht, H., Fos­sen, F. & Mar­schall, M. (2016). The pro­lyl iso­me­ra­se Pin1 pro­mo­tes the her­pes­vi­rus-indu­ced phos­pho­ry­la­ti­on-depen­dent dis­as­sem­bly of the nuclear lami­na requi­red for nucleo­cy­to­plas­mic egress. PLoS Pathog. 12: e1005825.

Stein­gru­ber, M., Kraut, A., Socher, E., Sticht, H., Rei­chel, A., Stammin­ger, T., Amin, B., Cou­té, Y., Hut­te­rer, C. & Mar­schall, M. (2016). Pro­teo­mic inter­ac­tion pat­terns bet­ween human cyclins, the cyclin-depen­dent kina­se ortho­log pUL97 and addi­tio­nal cyto­me­ga­lo­vi­rus pro­te­ins. Viru­ses 8: doi 10.3390/v8080219.

Wal­zer, S.A., Ege­rer-Sie­ber, C., Sticht, H., Sev­va­na, M., Hohl, H., Milb­radt, M., Mul­ler, Y.A. & Mar­schall, M. (2015). Crys­tal struc­tu­re of the human cyto­me­ga­lo­vi­rus pUL50-pUL53 core nuclear egress com­plex pro­vi­des insight into a uni­que assem­bly scaf­fold for virus-host pro­te­in inter­ac­tions.

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