Was läuft schief beim Noonan-Syndrom?

Mag­de­bur­ger Wis­sen­schaft­ler haben unter­sucht, wie eine ein­zel­ne Muta­ti­on die kogni­ti­ven Beein­träch­ti­gun­gen beim Noon­an-Syn­drom her­vor­ru­fen kann. Ihre Erkennt­nis­se könn­ten hel­fen, neue The­ra­pie­an­sät­ze für die Pati­en­ten zu ent­wi­ckeln.

Die Bio­lo­gin Fran­zis­ka Alt­mül­ler forscht am Insti­tut für Human­ge­ne­tik der Otto-von-Gue­ri­cke-Uni­ver­si­tät Mag­de­burg (OVGU) und am Leib­niz-Insti­tut für Neu­ro­bio­lo­gie (LIN) gemein­sam mit ihren Kol­le­gen an den mole­ku­la­ren Ursa­chen für kogni­ti­ve Beein­träch­ti­gun­gen bei RAS­opa­thi­en. Haupt­ver­tre­ter die­ser Krank­heits­grup­pe ist das Noon­an-Syn­drom.

Soge­nann­te RAS­opa­thi­en umfas­sen eine Grup­pe von Erkran­kun­gen, die gene­ti­sche Ursa­chen haben und wie beim Noon­an-Syn­drom mit Herz­feh­lern, Klein­wuchs, auf­fäl­li­gen Gesichts­zü­gen und kogni­ti­ven Beein­träch­ti­gun­gen ein­her­ge­hen kön­nen. „Heu­te ken­nen wir bereits zahl­rei­che Gen­mu­ta­tio­nen, die zu RAS­opa­thi­en füh­ren kön­nen. Jedoch wis­sen wir noch viel zu wenig über die mole­ku­la­ren Pro­zes­se, die dadurch fehl­ge­steu­ert wer­den und kogni­ti­ve Beein­träch­ti­gun­gen ver­ur­sa­chen“, erklär­te Alt­mül­ler.

Aus­ge­löst wer­den RAS­opa­thi­en durch ver­schie­de­ne Gen­mu­ta­tio­nen, die zur Fehl­re­gu­la­ti­on des RAS-MAPK-Signal­we­ges füh­ren. Die­ser Signal­weg ermög­licht es Zel­len, die Her­stel­lung von Genen in Abhän­gig­keit von äuße­ren Rei­zen zu regu­lie­ren. Im Gehirn steu­ern neu­ro­na­le Akti­vi­tät und Wachs­tums­fak­to­ren die Akti­vie­rung des RAS-MAPK-Signal­wegs und somit auch die Expres­si­on neu­ro­na­ler Gene.

Alt­mül­ler hat sich in ihrer Dok­tor­ar­beit mit ihren Betreu­ern Prof. Anna Fej­to­va vom LIN und Prof. Mar­tin Zen­ker von der Uni­ver­si­täts-Human­ge­ne­tik sowie mit Prof. Oli­ver Stork vom Insti­tut für Bio­lo­gie an der OVGU und wei­te­ren Kol­le­gen vom Ger­man Net­work for Ras­opa­thy Rese­arch (GeNeR­A­Re) gefragt, wie eine ein­zel­ne Muta­ti­on in einem Gen sol­che kogni­ti­ven Beein­träch­ti­gun­gen her­vor­ru­fen kann. Für ihre Ana­ly­se ent­wi­ckel­te sie ein Maus­mo­dell, in dem das im Noon­an-Syn­drom am häu­figs­ten betrof­fe­ne Gen nur im Vor­der­hirn der Tie­re ver­än­dert wur­de.

Durch die Muta­ti­on kommt es zum Aus­tausch einer ein­zel­nen Ami­no­säu­re in einem Phos­phata­se-Pro­te­in, was zur Über­ak­ti­vie­rung des RAS-MAPK-Signal­we­ges in den Ner­ven­zel­len führt. Die­ser Signal­weg erlaubt den Ner­ven­zel­len, ihre Akti­vi­tät an äuße­re Signa­le anzu­pas­sen und trägt damit zu wich­ti­gen Funk­tio­nen des Ner­ven­sys­tems wie Wahr­neh­mung, Ler­nen oder Gedächt­nis­bil­dung ent­schei­dend bei“, erklär­te Alt­mül­ler. Das Resul­tat der Unter­su­chun­gen: Die Mäu­se hat­ten zwar kei­ner­lei kör­per­li­che Beein­träch­ti­gun­gen, schnit­ten aber im Gedächt­nis­test schlech­ter ab und waren weni­ger neu­gie­rig.

Das Neue an der Stu­die ist: Wer­den Ner­ven­zel­len, die das mutier­te Gen ent­hal­ten, sti­mu­liert, so kön­nen sie nicht mehr adäquat auf die Akti­vie­rung reagie­ren, weil die nor­ma­le Dyna­mik der zel­lu­lä­ren Signal­ge­ber gestört ist. „Die Unter­su­chung am Maus­mo­dell ermög­licht es uns, die Erkennt­nis­se in Zukunft auch auf den mensch­li­chen Orga­nis­mus zu über­tra­gen“, unter­strich Alt­mül­ler.

Bis­her wird die Krank­heit sym­pto­ma­tisch behan­delt, bei­spiels­wei­se durch Logo­pä­die oder Ergo­the­ra­pie. Im schwer­wie­gen­den Fäl­len ist eine Ope­ra­ti­on not­wen­dig, wenn die Pati­en­ten schwe­re Herz­feh­ler auf­wei­sen. Mit den Erkennt­nis­sen zur Ursa­che der Krank­heit kön­nen neue The­ra­pie­an­sät­ze für Pati­en­ten ent­wi­ckelt wer­den, die dar­auf abzie­len, die natür­li­che Dyna­mik des Signal­we­ges in den Zel­len wie­der­her­zu­stel­len.

Lite­ra­tur:
Alt­mül­ler F et al: PLOS Gene­tics, 27. März 2017

Quelle
Leibniz-Institut für Neurobiologie
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