Wie ein mutiertes Gen Bluthochdruck hervorrufen kann

Eine der häu­figs­ten Ursa­chen von arte­ri­el­ler Hyper­to­nie ist der pri­mä­re Hype­ral­dos­te­ro­nis­mus, kurz PA. Dabei pro­du­ziert die Neben­nie­ren­rin­de zu gro­ße Men­gen des Hor­mons Aldos­te­ron. Hohe Kon­zen­tra­tio­nen von Aldos­te­ron bewir­ken, dass in der Nie­re ver­mehrt Natri­um und Was­ser rück­re­sor­biert wer­den. Der PA wird durch eine Gen­ver­än­de­rung aus­ge­löst, die dazu führt, dass in den Zel­len der Neben­nie­ren­rin­de ein Ionen­ka­nal namens ClC-2 per­ma­nent offen steht.

Das hat ein Team um Prof. Tho­mas Jentsch vom Leib­niz-For­schungs­in­sti­tut für Mole­ku­la­re Phar­ma­ko­lo­gie (FMP) und vom Max-Del­brück-Cen­trum für Mole­ku­la­re Medi­zin in der Helm­holtz-Gemein­schaft (MDC) in Ber­lin in Zusam­men­ar­beit mit Pari­ser Kol­le­gin­nen und Kol­le­gen um Dr. Maria Chris­ti­na Zen­na­ro am INSERM, ein inter­na­tio­nal bekann­tes Team im Feld des PA, jetzt her­aus­ge­fun­den. Hier­durch kommt es zu einer Signal­kas­ka­de, die letzt­lich eine ver­mehr­te Pro­duk­ti­on von Aldos­te­ron zur Fol­ge hat. Die Stu­die ist jetzt im Fach­blatt „Natu­re Gene­tics” ver­öf­fent­licht wor­den.

Das Exom von Pati­en­ten ver­riet, war­um zu viel Aldos­te­ron pro­du­ziert wird

„Bekannt waren bis­her nur Knock-out-Muta­tio­nen des CLCN2-Gens“, erläu­tert Jentsch. „Die­se füh­ren dazu, dass der ClC-2-Kanal gar nicht oder nur feh­ler­haft gebil­det wird.“ Das dar­aus resul­tie­ren­de Krank­heits­bild ist unter ande­rem eine Leu­ko­dys­tro­phie, bei der die wei­ße Sub­stanz des Gehirns geschä­digt wird. Sym­pto­me der Erkran­kung sind bei­spiels­wei­se Gang­stö­run­gen. „Die Gen­ver­än­de­rung, auf die wir jetzt gesto­ßen sind, führt hin­ge­gen nicht zu einem Ver­lust, son­dern umge­kehrt zu einer Ver­stär­kung der Strö­me durch den Kanal“, sagt Jentsch. „Sie hat zur Fol­ge, dass sich der Kanal nicht mehr wie gewöhn­lich span­nungs- und pH-abhän­gig schließt.“

Um den Ursa­chen des PA auf den Grund zu gehen, hat­ten die fran­zö­si­schen Wis­sen­schaft­ler das Exom von  Pati­en­ten ana­ly­siert, bei denen die Krank­heit schon vor dem 25. Lebens­jahr aus­ge­bro­chen war, und es mit dem Exom gesun­der Men­schen ver­gli­chen. Dabei stie­ßen sie auf eine noch unbe­kann­te Muta­ti­on im CLCN2-Gen und wand­ten sich an Jentsch, den füh­ren­den Exper­ten für CLC-Kanä­le.

„Wir haben dar­auf­hin eine Hypo­the­se ent­wi­ckelt, wie die Muta­ti­on zu der Krank­heit PA füh­ren könn­te“, berich­tet Corin­na Göpp­ner aus der Arbeits­grup­pe von Jentsch, die an der Stu­die betei­ligt war. Nor­ma­ler­wei­se führt in den Zel­len der Neben­nie­ren­rin­de das Hor­mon Angio­ten­sin II dazu, dass Kali­um­ka­nä­le geschlos­sen wer­den und kei­ne posi­tiv gela­de­nen Kali­umio­nen mehr aus­strö­men kön­nen.

Dadurch ver­än­dert sich das Mem­bran­po­ten­ti­al, es kommt zur Depo­la­ri­sa­ti­on und in Fol­ge des­sen zu einer Öff­nung span­nungs­ab­hän­gi­ger Kal­zi­um­ka­nä­le. Dar­auf­hin strö­men Kal­zi­umio­nen in die Zel­le ein und set­zen eine Signal­kas­ka­de in Gang, an deren Ende die Pro­duk­ti­on von Aldos­te­ron steht.

Bei Mäu­sen exis­tiert der Kanal in der Neben­nie­ren­rin­de

„Fas­zi­nie­ren­der­wei­se lag die Pati­en­ten­mu­ta­ti­on genau in einem von Jentsch schon 1992 iden­ti­fi­zier­ten Abschnitt von ClC-2, in dem Muta­tio­nen den Kanal öff­nen. Wir ver­mu­te­ten nun, dass ein offe­ner Chlo­rid­ka­nal auf­grund des per­ma­nen­ten Aus­stroms von nega­tiv gela­de­nem Chlo­rid die Span­nung der Zel­len ändert und dadurch die Kal­zi­um­ka­nä­le unab­hän­gig von Angio­ten­sin II öff­net“, sagt Göpp­ner. „In die­sem Fall wür­de Aldos­te­ron fort­lau­fend von den Zel­len gebil­det und frei­ge­setzt.“

Im Maus­mo­dell konn­ten die For­scher zunächst zei­gen, dass der ClC-2-Kanal in den Zel­len der äuße­ren Schicht der Neben­nie­ren­rin­de, der Zona glome­ru­losa, tat­säch­lich exis­tiert. „Per Patch-Clamp-Tech­nik ließ sich nach­wei­sen, dass Chlo­r­idio­nen durch die­sen Kanal hin­durch­flie­ßen“, erläu­tert Dr. Ian Oro­z­co, der einen Groß­teil der Expe­ri­men­te durch­ge­führt hat. „Der Strom­fluss blieb jedoch aus, wenn in den Mäu­sen das Gen für den Kanal still­ge­legt war.“

In einem nächs­ten Schritt ver­gli­chen die For­scher den Kanal mit sei­nem mutier­ten Pen­dant nach Pro­duk­ti­on in Eizel­len von Kral­len­frö­schen. „Hier zeig­te sich, dass die in den Pati­en­ten gefun­de­ne Gen­ver­än­de­rung in der Tat zu einem ver­stärk­ten Strom­fluss führt und sich der ClC-2-Kanal nicht mehr wie gewohnt regu­lie­ren lässt“, sagt Oro­z­co.

Wel­che Sub­stanz kann den Erkrank­ten hel­fen?

In Zell­li­ni­en der huma­nen Neben­nie­ren­rin­de konn­te das fran­zö­si­sche Team nach­wei­sen, dass die Zel­len unter der Muta­ti­on tat­säch­lich eine gerin­ge­re Mem­branspan­nung auf­wei­sen und mehr Aldos­te­ron pro­du­zie­ren. Auch die Enzy­me, die an der Her­stel­lung des Hor­mons betei­ligt sind, wur­den in den gen­ver­än­der­ten Zel­len ver­mehrt gebil­det. Mit Sub­stan­zen, die die Kal­zi­um­ka­nä­le blo­ckie­ren, ließ sich die Über­pro­duk­ti­on hin­ge­gen stop­pen. „Damit war unse­re ein­gangs auf­ge­stell­te Hypo­the­se sehr gut belegt“, sagt Göpp­ner.

Denk­bar wäre nun die Ent­wick­lung einer Sub­stanz, die spe­zi­fisch den ClC-2-Kanal in den Zel­len der Neben­nie­ren­rin­de blo­ckiert, um Pati­en­ten mit die­ser Form von PHA zu hei­len. Das aller­dings ist noch Zukunfts­mu­sik.

Publi­ka­ti­on: Fabio L. Fer­nan­des-Rosa, Geor­gi­os Daniil, Ian J. Oro­z­co, Corin­na Göpp­ner, Rami El Zein, Vanda­na Jain, Shee­ra­zed Boul­k­roun, Xavier Jeu­ne­mait­re, Lau­rence Amar, Her­vé Lef­eb­v­re, Tho­mas Schwarz­mayr, Tim M. Strom, Tho­mas J. Jentsch and Maria-Chris­ti­na Zen­na­ro. A gain-of-func­tion muta­ti­on in the CLCN2 chlo­ri­de chan­nel gene cau­ses pri­ma­ry aldos­te­ro­nism (2018) Natu­re Gene­tics. DOI: 10.1038/s41588-018‑0053-8

Quelle
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), 05.02.2018
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