6,1 Millionen Euro zur Erforschung von Parkinson

Bis zu zehn Prozent der Parkinson-Erkrankungen lassen sich auf Veränderungen im LRRK2-Gen zurückführen. Fünf Wissenschaftler-Teams wollen in den nächsten Jahren aufklären, wie diese Mutationen die Krankheit auslösen und welche möglichen Angriffspunkte es für Medikamente gibt. Dafür stellt die US-amerikanische „Aligning Science Across Parkinson’s“-Initiative rund 6,1 Millionen Euro bereit.

In den frühen 2000er-Jahren wurde entdeckt, dass ein bestimmtes Enzym namens LRRK2 in vielen Parkinson-Kranken mutiert ist und in fünf bis zehn Prozent des vererbten und ein bis fünf Prozent des spontan auftretenden Morbus Parkinson eine offenbar wichtige Rolle spielt. LRRK2 ist ein Enzym, das in der menschlichen Zelle Phosphatgruppen an andere Proteine hängt und in den Gehirnzellen betroffener Parkinson-Patienten viel aktiver ist als normal, wodurch es Transportprozesse in der Zelle blockiert. Viele Hemmstoffe gegen das LRRK2-Enzym wurden in der Vergangenheit bereits getestet, hatten aber zu hohe Nebenwirkungen oder waren nicht ausreichend effektiv.

Fünf Wissenschaftler-Teams der University of California in San Diego, der Goethe-Universität Frankfurt und der Universität Konstanz wollen jetzt Funktionsweise und Struktur des LRRK2-Enzyms in der Zelle in allen Details aufklären und damit die Grundlage für die zielgerichtete Herstellung von Hemmstoffen schaffen. Eine erste dreidimensionale Struktur des LRRK2-Proteins wurde von dem Forschungsteam gerade publiziert. Die von Michael J. Fox-Stiftung getragene „Aligning Science Across Parkinson’s“-Initiative unterstützt das Projekt finanziell.

Ko-Projektleiter Stefan Knapp, Professor für Pharmazeutische Chemie an der Goethe-Universität, erläutert: „Durch Vergleiche des bei Parkinson-Patienten mutierten LRRK2 mit normalem LRRK2 möchten wir herausfinden, welche Aufgaben das Enzym in der Zelle übernimmt, wie es sich dreidimensional bewegt und verändert und wie das mutierte LRRK2 zum Absterben der Nervenzellen beiträgt. Während die Expertise der Kollegen in den USA in verschiedenen Bildgebungsmethoden liegt, werden wir in Frankfurt Sonden entwickeln, mit deren Hilfe LRRK2 in den Zellen lokalisiert werden kann, und künstliche LRRK2-Varianten herstellen, die beim Verständnis der dreidimensionalen Struktur helfen.“

Ko-Projektleiter Florian Stengel, Professor für Zelluläre Proteostase an der Universität Konstanz, sagt: „Wir hier in Konstanz wollen in diesem Projekt die zellulären Interaktionspartner von LRRK2 identifizieren. Damit können wir unser Bild von LRRK2 komplettieren und so ermöglichen, ein Medikament gegen die Form des Morbus Parkinson zu entwickeln.“

Originalpublikation:
Deniston CK et al. Structure of LRRK2 in Parkinson’s disease and model for microtubule interaction. Nature, 19. August 2020