64 menschliche Genome als neue Referenz für die globale genetische Vielfalt

Eine internationale Forschungsgruppe, das Human Genome Structural Variation Consortium (HGSVC), hat unter Beteiligung der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) 64 menschliche Genome hochauflösend sequenziert. Zur Erfassung der genetischen Vielfalt der menschlichen Spezies wurden dafür Individuen aus der ganzen Welt einbezogen.

Im Jahr 2001 gab das „International Human Genome Sequencing Consortium“ den ersten Entwurf der Referenzsequenz des menschlichen Genoms bekannt. Am „Human Genome Project“ waren über elf Jahre lang mehr als 1000 Forschende aus 40 Ländern beteiligt. Die damals vorgestellte Referenz erfasste aber nicht die gesamte Komplexität genetischer Variationen, denn sie repräsentierte kein einzelnes Individuum, sondern war ein Kompositum des Genoms von vielen Menschen.

Seit dem erfolgreichen Abschluss des Human Genome Project vor genau 20 Jahren haben Wissenschaftler zahlreiche Sequenzierungsprojekte durchgeführt, um genetische Unterschiede zwischen einem Individuum und dem Referenzgenom zu identifizieren und zu katalogisieren. Diese Unterschiede konzentrierten sich in der Regel auf kleine Veränderungen einzelner Basen und ließen größere genetische Veränderungen außer Acht. Aktuelle Technologien beginnen nun, größere Unterschiede – sogenannte strukturelle Varianten – wie Einfügungen von mehreren hundert Buchstaben zu erkennen und zu charakterisieren. Strukturelle Varianten beeinträchtigen mit höherer Wahrscheinlichkeit die Funktion von Genen, anders als die kleinen Veränderungen.

Datensatz repräsentiert 25 verschiedene menschliche Populationen

Ein internationales Forschungsteam hat jetzt einen wesentlich umfangreicheren Referenzdatensatz vorgestellt.¹ Dieser wurde mithilfe einer Kombination aus fortschrittlichen Sequenzier- und Kartierungstechnologien gewonnen. Der neue Referenzdatensatz spiegelt 64 assemblierte menschliche Genome wider, die 25 verschiedene menschliche Populationen aus der ganzen Welt repräsentieren. Unter „(Genom-)Assemblierung“ versteht man dabei das Zusammensetzen eines Genoms aus einzelnen, von Sequenziergeräten gelesenen Fragmenten. Wichtig ist hierbei, dass jedes der Genome ohne Rückgriff auf das aktuelle Referenzgenom assembliert wurde. Somit wurden die genetischen Unterschiede verschiedener menschlicher Populationen besser erfasst.

Die Studie wurde von Wissenschaftlern des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie in Heidelberg (EMBL), der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU), des Jackson Laboratory for Genomic Medicine in Farmington in Connecticut (JAX) und der University of Washington in Seattle (UW) geleitet.

Gezieltere Therapien und präventive Medizin

„Mit diesen neuen Referenzdaten können genetische Unterschiede vor dem Hintergrund der globalen genetischen Variation mit bisher unerreichter Genauigkeit untersucht werden. Dies erleichtert die biomedizinische Bewertung der von einem Individuum getragenen genetischen Varianten“, betont der Co-Erstautor der Studie, Dr. Peter Ebert vom Institut für Medizinische Biometrie und Bioinformatik der HHU. Die Verteilung von genetischen Varianten kann sich durch spontane und kontinuierlich auftretende Veränderungen im Erbgut zwischen Bevölkerungsgruppen stark unterscheiden. Wird eine solche Mutation über viele Generationen weitergegeben, kann sie zu einer für diese Population spezifischen genetischen Variante werden.

Die neuen Referenzdaten bilden eine wichtige Grundlage, um das gesamte Spektrum genetischer Varianten in sogenannte genomweite Assoziationsstudien (engl. „genome wide association studies“) einzubeziehen. Ziel ist es, das individuelle Risiko für die Entstehung bestimmter Krankheiten wie Krebs abzuschätzen und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu verstehen. Dies wiederum kann als Grundlage für gezieltere Therapien und präventive Medizin genutzt werden.

Die Studie baut auf einer neuen Methode auf, die von der Forschungsgruppe im vergangenen Jahr in “Nature Biotechnology” veröffentlicht wurde.² Mit dieser Technik gelingt es, die mütterlichen und väterlichen Komponenten des Genoms einer Person genau zu rekonstruieren. Auf diese Weise eliminiert die Methode die potenziellen Verzerrungen, die sich beim Vergleich mit einem unvollkommenen Referenzgenom ergeben können.

Originalpublikationen:
1. Ebert P et al. Haplotype-resolved diverse human genomes and integrated analysis of structural variation. Science, 25. Februar 2021
2. Porubsky D et al. Fully phased human genome assembly without parental data using single-cell strand sequencing and long reads.
Nat Biotechnol, 7. Dezember 2020