AACR: Erste Studienergebnisse zeigen Vorteile eines FGFR-Inhibitors und von PARP/ATR-Inhibitor-Kombinationen bei mehreren Tumorarten

Forscher des MD Anderson Cancer Center der University of Texas präsentierten am 18. April auf der Jahrestagung 2023 der American Association for Cancer Research (AACR) vielversprechende Befunde mehrerer klinischer Studien.

Die Studien, die Ergebnisse eines neuen Inhibitors des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) und neuer PARP/ATR-Inhibitor-Kombinationen beschreiben, wurden in einer Plenarsitzung vorgestellt, die Studien zu neuartigen Biomarker-gesteuerten molekular zielgerichteten Therapien beleuchtete. Informationen zu allen auf der AACR-Jahrestagung vorgestellten Inhalten von MD Anderson finden Sie unter MDAnderson.org/AACR.

Ergebnisse einer Basket-Studie deuten darauf hin, dass eine breitere Population vom FGFR-Inhibitor Pemigatinib profitieren könnte (Abstract CT016*)

Die FIGHT-207-Studie unter der Leitung von Dr. Jordi Rodon, außerordentlicher Professor für Investigational Cancer Therapeutics, zeigte vielversprechende frühe Anzeichen eines klinischen Nutzens und enthüllte potenzielle Mechanismen der primären und sekundären Resistenz nach der Behandlung mit dem selektiven FGFR-Inhibitor Pemigatinib bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit FGFR-Alteration.

Pemigatinib erzielte bei mehreren Tumortypen ein Ansprechen, wobei die höchste objektive Ansprechrate (26,5 %) in der Kohorte mit Patienten mit FGFR1-3-Fusionen zu verzeichnen war. Dazu gehören Remissionen bei Glioblastomen und Bauchspeicheldrüsenkrebs, von denen nicht bekannt war, dass sie auf FGFR-Inhibitoren ansprechen, sowie bei Patienten mit zuvor nicht beschriebenen FGFR-Alterationen.

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass bestimmte gleichzeitig auftretende Mutationen mit den Remissionen der Patienten korrelierten. Beispielsweise waren BAP1-Mutationen mit höheren Ansprechraten verbunden, während TP53-Alterationen mit niedrigeren Ansprechraten verbunden waren.

„Diese Studie unterstreicht den Wert von Basket-Studien als Entdeckungsinstrument. Anstatt nach Krebsarten zu gruppieren, wurden in dieser Studie Kohorten nach Mutationstypen gruppiert“, sagte Rodon. „In Bezug auf FGFR-Inhibitoren, FGFR-Mutationen, die Empfindlichkeit und Resistenz steuern, und bei Tumorarten, bei denen diese Veränderungen das Wachstum vorantreiben, gibt es noch viele Unbekannte. Diese Basket-Studie ermöglichte es uns, diese Unbekannten aus mutationstechnischer und nicht aus histologischer Sicht zu untersuchen, um herauszufinden, welche anderen Patiententypen davon profitieren könnten.“

FGFR-Alterationen treiben die Progression bei mehreren Tumorarten voran und machen sie zu einem vielversprechenden Ziel für Therapien. Allerdings führte ein Mangel an Selektivität hinsichtlich des Zielmoleküls bei FGFR-Inhibitoren der ersten Generation häufig zu unerträglichen Toxizitäten, was ihre Wirksamkeit in der Klinik einschränkte. Pemigatinib überwindet dieses Problem, indem es selektiv auf bestimmte FGFR-Proteine abzielt, die häufig bei Krebserkrankungen vorkommen; Das Medikament wurde zuvor von der Food and Drug Administration (FDA) für den Einsatz beim refraktärem Cholangiokarzinom und myeloischen/lymphoiden Neoplasien (MLNs) mit Rearrangement des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 1 (FGFR1) zugelassen.

Die offene, einarmige Basket-Studie der Phase II wurde entwickelt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Pemigatinib bei Patienten mit zuvor behandelten inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren zu bewerten, die FGFR-Mutationen oder Fusionen/Umlagerungen aufweisen. An der Studie nahmen 111 Patienten teil und die Teilnehmer wurden basierend auf der spezifischen Art der FGFR-Alteration in drei Kohorten eingeteilt. Die Patienten waren zu 56% weiblich und hatten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren; 56% hatten mehr als zwei vorherige Therapielinien.

Die Sicherheit stimmte mit früheren Studien zu Pemigatinib überein, wobei die häufigsten unerwünschten Ereignisse Hyperphosphatämie bei 84% der Patienten waren, gefolgt von Stomatitis (53,2%), Alopezie (41%), Diarrhoe (39%). und Verstopfung (33%). Davon trat nur Stomatitis (9 %) von Grad 3 oder höher bei >1% der Patienten auf.

PARP- und ATR-Inhibitoren in Kombination zeigen vielversprechende erste Ergebnisse (Abstract CT018**)

Zwei Studien unter der Leitung von Dr. Timothy A. Yap, außerordentlicher Professor für Investigational Cancer Therapeutics, zeigten ermutigende Ergebnisse für die Behandlung solider Tumoren mit Alterationen der DNA-Schadensreparatur unter Verwendung einer Kombination aus PARP- und ATR-Inhibitoren. Insbesondere wurde eine Antitumoraktivität bei Patienten mit Tumoren beobachtet, die zuvor eine Resistenz gegen PARP-Inhibitoren oder platinbasierte Therapien gezeigt hatten.

Die Forscher untersuchten Kombinationen des ATR-Inhibitors Camonsertib mit jedem der drei derzeit zugelassenen PARP-Inhibitoren Niraparib, Talazoparib und Olaparib. Die Rate des klinische Nutzens (CBR) für alle Patienten in dieser stark vorbehandelten Population betrug 48%, bei einer Gesamtansprechrate (ORR) von 18% in der Niraparib-Gruppe und 10% in jeder der mit Talazoparib und Olaparib behandelten Gruppen. Die hohe molekulare Ansprechrate bei Nutzung zirkulierender Tumor-DNA bestätigte den Behandlungseffekt und lieferte eine mechanistische Erklärung für den dauerhaften klinischen Nutzen.

Die höchsten Ansprechraten wurden bei Patientinnen mit Eierstockkrebs beobachtet. Unter 19 Patientinnen betrug die ORR 32% und die CBR 58%, bei einem medianen progressionsfreien Überleben von etwa sieben Monaten und einer andauernden Behandlung von mindestens 16 Wochen bei neun Patientinnen.

„Wir brauchen wirklich bessere Ansätze mit PARP-Inhibitoren, um ihren Nutzen zu maximieren, und präklinische Daten unterstützen Kombinationen mit ATR-Inhibitoren. Diese Studie wurde entwickelt, um die optimale Kombination unter dem Gesichtspunkt der Verträglichkeit und Toxizität zu bewerten“, sagte Yap.

PARP-Inhibitoren sind seit 2014 für bestimmte Krebsarten zugelassen, aber nicht alle Patienten sprechen darauf an und diejenigen, die dies tun, entwickeln oft Resistenzen, was ihre klinische Wirksamkeit einschränkt. Um diese Probleme zu überwinden, untersuchten die Forscher die Wirksamkeit der Kombination mit einem ATR-Hemmer.

ATR-Inhibitoren ähneln PARP-Inhibitoren darin, dass sie auf den Reparaturweg für DNA-Schäden abzielen. In Zellen mit Defekten in den Reparaturwegen führt dies zu einer Anhäufung von Zellschäden und schließlich zum Zelltod. Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die Kombination der beiden wirksamer ist als jedes einzelne Mittel, da beide auf das gleiche Ziel hinarbeiten und unterschiedliche Mechanismen nutzen.

Die beiden Phase-I/II-Studien umfassen insgesamt 107 Patienten, von denen 90 zum Zeitpunkt des AACR-Datenschnitts hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar waren. Die Patienten hatten im Median drei vorherige Therapielinien erhalten, wobei 39% der Patienten zuvor mit einem PARP-Inhibitor behandelt worden und 78% platinresistent oder refraktär waren.

Die Herausforderung bei der Einführung dieser Kombinationen in die Klinik bestand darin, die sich überschneidenden Toxizitäten beider Inhibitoren zu überwinden. In dieser Studie wurden beide Medikamente in niedrigen intermittierenden Dosen verabreicht, basierend auf starken präklinischen Modelldaten, die diesen neuartigen Ansatz unterstützen.

„Mit dieser Dosierungstechnik konnten wir eine kombinatorische Wirksamkeit ohne schwere Toxizität erzielen“, sagte Yap. „Wir waren sehr erfreut, Remissionen auch bei Patienten zu sehen, die zuvor mit einem PARP-Hemmer behandelt worden und dagegen resistent waren, was einen kritischen Bereich mit ungedecktem Bedarf darstellt, bei dem in der Klinik dringend Abhilfe nötig ist.“

Im Allgemeinen wurden die Kombinationen gut vertragen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren kurzfristige reversible hämatologische Nebenwirkungen wie Anämie, wobei in der Studie keine prophylaktischen Wachstumsfaktoren erforderlich waren. Die Dosisoptimierung in molekular gesteuerten tumorspezifischen Expansionskohorten ist im Gange.