Aderhautmelanom: Entdeckung weist auf neue Therapiemöglichkeiten hin

US-Wissenschaftler haben im Detail enthüllt, wie der häufigste primäre Augentumor bei Erwachsenen, das Aderhautmelanom (auch uveales Melanom [UM]), von einem indolenten in den metastasierenden, tödlichen Zustand übergehen kann. Die Entdeckung deutet auf neue Behandlungsstrategien hin.

Die Wissenschaftler untersuchten Tausende einzelner UM-Zellen von Patienten und verwendeten fortschrittliche Methoden, um die Genaktivität in jeder Zelle aufzuzeichnen und zu analysieren. Sie zeigten, dass sich diese Melanome zu einem metastatischen Zustand hinbewegen, wenn sie die Funktion einer molekularen Maschine in Zellen namens Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) verlieren. Diese Multi-Protein-Maschine arbeitet normalerweise im Zellkern als wichtiger „epigenetischer“ Controller der DNA-Faltung und Genaktivität. Die Wissenschaftler erläuterten, wie der Verlust von PRC1 zu einer abweichenden Genaktivität und zu Fehlern bei der Chromosomensegregation während der Zellteilung führt, wodurch das metastatische Potenzial von Tumoren erhöht wird.

„Die Entdeckung dieser entscheidenden Schritte bei der Progression des UM gibt uns die Möglichkeit, sie mit Therapien zur Unterdrückung der Tumorentwicklung in Richtung Metastasierung zu bekämpfen“, sagte Dr. Ashley Laughney, Co-Seniorautorin der Studie, von Weill Cornell Medicine in New York, USA. „Sie stellt auch einen bedeutenden konzeptionellen Fortschritt in der Krebsforschung dar, weil sie zeigt, wie epigenetische Veränderungen zu chromosomaler Instabilität und Metastasierung führen können.“

Risikofaktoren für ein Aderhautmelanom sind helle Haut und blaue oder grüne Augen. Dieser Krebs ist mit geschätzten 2500 Fällen pro Jahr in den USA relativ selten, und der Primärtumor kann oft durch eine Strahlenbehandlung zerstört werden. Bei etwa der Hälfte der Patienten können sich jedoch nach vielen Jahren Metastasen entwickeln – meist in der Leber – und schnell zum Tod führen. Sie stammen offenbar aus Zellen, die sich vor der Behandlung vom Primärtumor abgespalten haben. Laughney und ihre Kollegen wollten die entscheidende Frage beantworten: Warum treten diese hochgradig tödlichen Metastasen bei einigen UM-Patienten auf, bei anderen aber nicht?

Die Wissenschaftler analysierten die Genexpression von 17.074 einzelnen Zellen aus den Augen von sechs Patienten mit Aderhautmelanom. Es zeigte, dass der Verlust des epigenetischen Regulators PRC1 in UM-Zellen stark mit Merkmalen verbunden war, die tödliche Tumoren charakterisieren. Durch die experimentelle Hemmung von PRC1 im Labor gelang es den Autoren, die indolenten UM-Zellen in den eher metastasierenden Subtyp umzuwandeln. Die Forscher zeigten, wie der Verlust dieses entscheidenden epigenetischen Regulators zu Veränderungen der Genexpression und zu Fehlern bei der Chromosomensegregation während der Zellteilung führt – ein Merkmal aggressiver, metastasierender Krebsarten, das als chromosomale Instabilität bezeichnet wird. Chromosomale Instabilität führt zum Austritt von DNA-Fragmenten aus dem Zellkern in den Hauptteil der Zelle und verursacht eine Entzündungsreaktion, von der die Autoren zuvor gezeigt haben, dass sie Metastasen fördern kann.

Bisher schien es möglich, dass die indolenteren UM-Tumoren und die metastasierten zwei verschiedene Subtypen des UM mit unterschiedlichen Ursprüngen und Schicksalen sind. Die neuen Erkenntnisse untergraben diese Möglichkeit.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass UM-Tumoren normalerweise eine Mischung aus verschiedenen Tumorzellen sind, die ein Kontinuum von indolenten bis zu aggressiven, sich entwickelnden metastatischen Merkmalen umfassen können“, sagte der Erstautor der Studie, Dr. Mathieu Bakhoum, Assistenzprofessor für Augenheilkunde an der Yale University School of Medicine.

Die Ergebnisse stellen auch die derzeitige klinische Anwendung diagnostischer Tests infrage, die den Tumor in großen Mengen beurteilen, um zu beurteilen, ob das UM mit einem niedrigen oder einem hohen Risiko behaftet ist.

„Wir glauben, dass die klinische Voraussage anhand einer inhärent gemischten Gruppe von Tumorzellen über den Nachweis der häufigsten Tumorzellsubpopulation verzerrt wird und Zellen mit Hochrisikomerkmalen übersehen werden könnten“, sagte Laughney.

Die Forscher hoffen, basierend auf ihren neuen Erkenntnissen einen besseren Test entwickeln zu können, um das metastatische Potenzial von UM abzuschätzen. Sie erforschen auch Möglichkeiten, den Signalweg vom PRC1-Verlust zur Entzündung mit künftigen Medikamenten zu bekämpfen, die im Prinzip die Metastasierung bei UM verhindern oder stark verzögern könnten. Dadurch könnte diese Krebsart viel weniger tödlich werden als sie es derzeit ist.

Weitere Co-Senior-Autoren waren Dr. Paul Mischel von der Stanford University School of Medicine und Dr. Samuel Bakhoum vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Die Studie wurde am 13. September in „Nature Communications“ veröffentlicht und ist kostenlos im Volltext verfügbar.

Publikation: www.nature.com/articles/s41467-021-25529-z