AIPL1-assoziierte LCA und EOSRD: Klinische und molekulare Charakterisierung zeigt unterschiedliche Merkmale und ein differierendes Variantenspektrum

SHANGHAI (Biermann) – Zwischen AIPL1-assoziierter kongenitaler Leber-Amaurose (LCA) und früher schwerer Netzhautdystrophie (EOSRD) zeigen sich unterschiedliche klinische Merkmale und ein differierendes Variantenspektrum, wie aus einer aktuellen Arbeit hervorgeht.

Patienten mit mindestens einer Nicht-Null-Mutation (insbesondere c.152A>G und c.572T>C) weisen dabei signifikant häufiger einen milderen EOSRD-Phänotyp auf als Patienten mit zwei Null-Mutationen. Zudem deutet den Autoren zufolge, die bei den jüngsten Patienten beobachtete restliche äußere foveale Netzhautstruktur auf ein frühes Zeitfenster für eine Gen-Augmentations-Therapie hin.

In ihrer retrospektiven Fallserie erfassten die Studienautoren konsekutiv von Okt/21 bis Sep/23 51 Patienten (0,5 bis 58,4 Jahre alt) davon 27 (53 %) weiblich aus 47 Familien mit einer klinischen Diagnose von LCA/EOSRD (32 mit LCA und 19 mit EOSRD), welche krankheitsverursachende Varianten im AIPL1-Gen aufwiesen. Sie überprüften die molekulargenetischen Befunde, die Krankengeschichte und die ophthalmologische Beurteilung einschließlich der Sehschärfe, der multimodalen Netzhautbildgebung und der elektrophysiologischen Bewertung.

Die Wissenschaftler identifizierten 28 krankheitsverursachende AIPL1-Varianten, von denen 18 neu waren. Bei Patienten mit EOSRD wurde ein mittlerer Visus (Bereich) 1,3 (0,7-2,7) logMAR für das rechte und 1,3 (0,5-2,3) logMAR für das linke Auge, mit einer durchschnittlichen jährlichen Abnahme von 0,03 logMAR (R2 = 0,7547, p<0,01) ermittelt. Dabei reichte die VA bei Patienten mit LCA von der Lichtwahrnehmung bis zum Fingerzählen. Zudem berichten die Autoren, dass die optische Kohärenztomographie bei den 5 jüngsten EOSRD-Patienten und den 9 LCA-Kindern den Erhalt der fovealen ellipsoiden Zone zeigte. Die Elektroretinographie wies bei 78,6 % (11/14) der EOSRD-Patienten schwere Zapfen-Stäbchen-Muster, während bei allen für die Untersuchung verfügbaren LCA-Patienten ein klassisches erloschenes Muster dokumentiert wurde. Als häufigste Mutation ermittelten die Wissenschaftler die Nonsense-Variante c.421C>T mit einer Allelhäufigkeit von 53,9 %. Alle Patienten mit EOSRD trugen mindestens eine Missense-Mutation, von denen 13 mit c.152A>G und 5 mit c.572T>C identifiziert wurden. Sechsundzwanzig Patienten mit LCA trugen zwei Null-AIPL1-Varianten, 18 waren homozygot für c.421C>T und 6 waren heterozygot für c.421C>T mit einer anderen Loss-of-function-Variante.

(sas)