AKI: Protein ANGPTL4 verstärkt die Nierenschädigung

Forscher der First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, China, haben die Rolle von Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) bei der Akuten Nierenfunktionseinschränkung (AKI) untersucht.

ANGPTL4 ist ein sezerniertes Protein, das an mehreren biologischen Prozessen beteiligt ist. Eine vorherige Studie der Autoren zur Wirkung von ANGPTL4 bei der Minimalen Veränderungskrankheit (MCD) ergab unerwartet einen engen Zusammenhang zwischen ANGPTL4 und der Nierenfunktion, insbesondere bei MCD-Patienten in Kombination mit akuter Nierenfunktionseinschränkung (AKI). Das deute auf eine mögliche Funktion von ANGPTL4 bei AKI hin. Die Rolle und der molekulare Mechanismus von ANGPTL4 bei AKI waren jedoch noch ungeklärt, so die Forscher. Ihre neue Studie wurde in der Fachzeitschrift „Kidney International“ veröffentlicht.

Nierentubulusepithelzellen im Fokus

Die Forscher analysierten Biopsiegewebe und Serum von Patienten mit AKI mittels ELISA und Immunhistochemie, um die ANGPTL4-Expression und ihre Korrelation mit der Nierenfunktion zu bewerten. Für die in vitro Studie verwendeten sie ANGPTL4-überexprimierte und heruntergeknockte HK-2-Zellen, um die Wirkung von ANGPTL4 auf die Zellpyroptose zu bestimmen. Für die in vivo Studie erzeugten sie globale und bedingte ANGPTL4-Knockout-Mäuse, um AKI mithilfe von Cisplatin- oder Ischämie/Reperfusion-induzierten AKI-Mausmodellen zu untersuchen. Darüber hinaus verwendeten die Wissenschaftler verschiedene experimentelle Ansätze, um zu untersuchen, wie ANGPTL4 durch Interaktion mit Integrin β eine tubuläre Zellverletzung induziert.

Im Gesamtergebnis zeigte sich, dass ANGPTL4 in Nierentubulusepithelzellen mehrerer AKI-Modelle hochreguliert war und mit der Nierenfunktion korrelierte. Das Protein verschlimmerte die Tumorsuppressor-abhängige GSDME-Zellpyroptose in vitro. Bei genetischen Mäusen verschlechterte die Überexpression von ANGPTL4 die Nierenfunktion, Entzündungen und Zellpyroptose, während die Ablation von ANGPTL4 die Nierenschädigung bei AKI abschwächte. Mechanistisch interagierte ANGPTL4 mit Integrin β5 und aktivierte die fokale Adhäsionskinase (FAK), wodurch die Pyroptose der Nierentubuli über den Caspase 3/GSDME-Signalweg gefördert wurde. Die Hemmung von Integrin β5 oder FAK linderte die Nierentubuluspyroptose und Nierenfunktionsstörungen. Darüber hinaus förderte ANGPTL4 die Sekretion der Zytokine MCP-1 und RANTES durch Nierentubulusepithelzellen und verbesserte so die Makrophagenrekrutierung.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass ANGPTL4 Pyroptose und eine Verschlechterung der Nierenschädigung bei AKI auslöst und ein potenzielles Ziel für die Diagnose und Behandlung von AKI darstellt“, resümieren die Autoren.

(ri/BIERMANN)