Akrale Melanome bei Mexikanern: Komplexer als bisher angenommen

Die genetische Abstammung scheint eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem biologischen Verhalten des akralen Melanoms zu spielen. Dies kann wichtige Implikationen für Diagnostik und Therapie nach sich ziehen.

Das akrale Melanom tritt insbesondere an Handflächen, Fußsohlen und subungual auf. Im Jahr 2022 wurden weltweit über 330.000 Melanomfälle diagnostiziert, doch macht das akrale Melanom lediglich etwa ein bis drei Prozent aller Melanome aus. In Populationen mit indigener amerikanischer, asiatischer oder afrikanischer Abstammung stellt es jedoch häufig den überwiegenden Anteil der Melanomdiagnosen dar. Trotz dieser Unterschiede wird das Melanom derzeit weitgehend als einheitliche Entität behandelt, obwohl zunehmend Evidenz darauf hinweist, dass das akrale Melanom pathophysiologisch und klinisch ein eigenes Krankheitsbild darstellt.

Daraus resultiert eine historische Unterrepräsentation des akralen Melanoms in genomischen Krebsstudien und das Fehlen zugelassener spezifischer zielgerichteter Therapien. Diese Defizite sind in Lateinamerika besonders ausgeprägt, da nationale Krebsregister dort oft unzureichend oder nicht vorhanden sind.

Genetische Analyse von 123 Tumoren

Um die Pathogenese des akralen Melanoms besser zu verstehen analysierten Forschende des Wellcome Sanger Institute, National Autonomous University of Mexico (UNAM), 123 Tumoren von 92 mexikanischen Patienten mit akralem Melanom. Unter Nutzung von DNA-Sequenzierung und Genexpressionsanalysen wurden Tumormutationen, großflächige genomische Veränderungen und Muster der Genaktivität charakterisiert.

Zusätzlich wurde die genetische Abstammung der Patienten bestimmt, um den Zusammenhang zwischen Herkunft und Tumor-DNA direkt zu untersuchen. So konnten die molekularen Eigenschaften der Tumoren mit klinischen Verläufen korreliert werden, was neue Einblicke in den Einfluss des genetischen Hintergrunds auf das Verhalten dieser Tumoren liefert. Ihre Studienergebnisse publizierte die Arbeitsgruppe in „Nature“.

Seltener BRAF-Mutationen in der mexikanischen Kohorte

Die Forschenden fanden, dass klassische Melanomtreibermutationen insgesamt deutlich seltener in den akralen Melanomen mexikanischer Patienten vorkamen. So kodiert das BRAF-Gen normalerweise für ein Protein, das an Signalwegen der Zellentwicklung beteiligt ist. Eine mutierte Variante von BRAF findet sich in etwa der Hälfte der UV-induzierten Melanome.

In der vorliegenden Kohorte traten BRAF-Mutationen jedoch insgesamt selten auf und wurden häufiger bei Patienten mit höherem europäischem Abstammungsanteil beobachtet als bei Patienten mit überwiegend indigener amerikanischer Abstammung.

Drei Gruppen mit unterschiedlichen Genexpressionsmustern

Durch die Analyse der Genaktivität identifizierten die Forschenden drei distinkte molekulare Cluster akraler Melanome, die mit unterschiedlichen klinischen Ergebnissen assoziiert waren.

• Erstens waren Tumoren mit erhöhter Expression immunassoziierter Gene mit einer günstigeren Prognose verbunden.
• Zweitens zeigten Tumoren mit starker Aktivierung von Proliferations- und Pigmentierungswegen – also Signalwegen, die die Pigmentproduktion in Zellen steuern – eine höhere Rezidivneigung und schlechtere Prognose.
• Drittens wurde eine Gruppe von Tumoren mit veränderten metabolischen Signalwegen beschrieben, die mit variablen klinischen Verläufen einherging.

Therapie durch genetische Information unterstützen

Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass das akrale Melanom keine homogene Erkrankung darstellt, sondern sich in molekular klar unterscheidbare Subgruppen mit unterschiedlichen biologischen Eigenschaften unterteilen lässt. Die Integration genetischer Informationen der Tumoren in die klinische Beurteilung könnte die Prognoseabschätzung verbessern und personalisierte Therapieansätze unterstützen.

Darüber hinaus hebt die Studie ein zentrales Problem der Krebsforschung hervor: den Mangel an genomischen Daten aus nicht europäischen Populationen. Durch den Fokus auf eine lateinamerikanische Population zeigt die Arbeit, wie Forschung mit Einbezug genetisch diverser Gruppen zu einem präziseren und gerechteren Verständnis von Erkrankungen beitragen kann. (ins)