Aktivierung von Opioid-Rezeptor aufgeklärt

Forscher der Universität Bonn haben zusammen mit Kollegen aus Shanghai, Brüssel, Kanada und den USA den Bindemechanismus eines wichtigen Schmerzrezeptors aufgeklärt. Die Ergebnisse erleichtern die Entwicklung neuer Wirkstoffe.

Opioide zählen zu den wirksamsten heute verfügbaren Schmerzmitteln. Dazu gehören beispielsweise Morphium oder auch Oxycodon, das früher in den USA oft sehr leichtfertig verschrieben wurde. Mit gravierenden Konsequenzen: Hunderttausende von Patienten wurden abhängig; viele von ihnen landeten später bei Drogen wie Heroin oder Fentanyl.

Oxycodon bindet im Körper an Opioid-Rezeptoren. Davon gibt es drei verschiedene Typen – MOP, DOP und KOP. Die bislang verfügbaren Schmerzmittel aktivieren vor allem die M-Form (auch µ-Rezeptor genannt). Die Stimulierung von MOP kann aber nicht nur süchtig machen, sondern zusätzlich lebensgefährliche Nebenwirkungen haben. Die wohl schwerwiegendste ist die Lähmung des Atemzentrums. Die häufigste Todesursache nach Heroinkonsum ist deshalb auch Atemstillstand.

„Arzneistoffe, die selektiv an den DOP-Rezeptor binden, haben diese drastischen Nebenwirkungen vermutlich nicht“, hofft Prof. Christa Müller vom Pharmazeutischen Institut der Universität Bonn. Die Betonung liegt auf „selektiv“: Die Opioid-Rezeptoren sind einander so ähnlich, dass viele Wirkstoffe alle drei Formen aktivieren. Um Substanzen zu finden, die ganz spezifisch nur an den DOP-Rezeptor andocken, muss man daher exakt wissen, was bei der Bindung genau passiert.

Räumliche Struktur bis auf Atomebene sichtbar gemacht

Diese Frage kann die aktuelle Studie nun beantworten. „Wir haben den DOP-Rezeptor mit zwei verschiedenen Molekülen aktiviert, den Komplex aufgereinigt und dann seine Struktur mit Röntgenstrahlung aufgeklärt“, erklärt Tobias Claff, der den Hauptteil der Experimente durchgeführt hat. Dazu wird der Komplex aus Rezeptor und Wirkstoff in einen kristallinen Zustand überführt. Das Kristallgitter lenkt das Röntgenlicht auf charakteristische Weise ab. Aus der Intensitäts-Verteilung der gebeugten Strahlung lässt sich daher auf die räumliche Struktur des Komplexes schließen – und zwar bis hin zur Anordnung jeden einzelnen Atoms.

„Wir konnten so zeigen, welche Teile des Rezeptors für die Bindung der Wirkstoffe verantwortlich sind“, sagt Claff. „Mit diesem Wissen sollte es nun möglich sein, ganz gezielt neue Substanzen herzustellen, die ausschließlich DOP aktivieren.“ Das Interesse an solchen Pharmaka ist groß – auch deshalb, weil der DOP-Rezeptor, anders als sein MOP-Pendant, gegen chronische Schmerzen wirkt. Diese sind bislang nur sehr schwer zu therapieren.

Die Röntgenkristallografie ist kein neues Verfahren. Die Struktur so genannter G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (dazu gehören auch die Opioid-Rezeptoren) ließ sich so aber bis vor kurzem nicht aufklären. Diese Membranproteine sitzen in dem dünnen fettähnlichen Häutchen, das den Zellinhalt wie eine Art Beutel umschließt. Aufgrund ihrer Fettlöslichkeit müssen sie während der Kristallisation aufwändig stabilisiert werden. Ansonsten denaturieren sie und ändern dadurch ihre räumliche Struktur. „Es gibt weltweit nur wenige Laboratorien, die diese Probleme beherrschen“, betont Müller.

Originalpublikation:
Claff T et al.: Elucidating the active delta-opioid receptor crystal structure with peptide and small molecule agonists.
Science Advances 2019;5(11):eaax9115.