Akute Leukämien im Kindesalter: Stammzell-ähnliche Blasten möglicherweise Ursache von Therapieresistenz

Die intratumorale Heterogenität spielt bei Leukämien eine wichtige Rolle – nicht alle leukämischen Zellen sprechen gleicher­maßen auf gezielte Behandlungen an.

Die Leukämie-initiierenden Zellen (LICs) gelten als therapieresistente Population, die maßgeblich für Tumorwachstum und Rezidive verantwortlich ist. Während es bereits Evidenz für eine wichtige Rolle von LICs bei der Akuten myeloischen Leukämie (AML) gibt, fehlte es bisher an systematischen Analysen, die die Akute lymphatische Leukämie (ALL) und andere Subtypen einschließen.

In einer umfangreichen Studie des Children’s Hospital of Philadelphia unter Leitung von Seniorautor Prof. Kai Tan haben Forschende hoch­moderne Technologien eingesetzt, um Proben von 96 pädiatrischen Patienten mit AML, ALL und Akuten Leukämien unklarer Abstammung auf die Existenz solcher therapieresistenten Zellen zu untersuchen.

Chemotherapie-resistente Zellpopulation zeigt Ähnlichkeiten mit HSPCs

Durch die Integration von Einzelzell-Multi-Omics mit Bulk-RNA-Sequenzierungen und klinischen Datensätzen entdeckten Chen et al. eine vorherrschende Chemotherapie-resistente Zellpopulation, die Ähnlichkeiten zu hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC-ähnlich) aufwies und mit schlechten klinischen Verläufen bei allen untersuchten Subtypen assoziiert war.

In den HSPC-ähnlichen Blasten konnte außerdem ein zentrales transkriptionelles Regulationsnetzwerk (TRN) identifiziert werden, welches kombinatorisch durch HOXA/AP1/CEBPA gesteuert wird und mit dessen Hilfe das Ansprechen auf eine Chemotherapie und klinische Langzeitverläufe vorhergesagt werden konnten. Als überlappende potenzielle therapeutische Ziele gegen HSPC-ähnliche Blasten wurden u. a. FLT3, BCL2 und der PI3K-Signalweg identifiziert. Die Publikation wird von einem Kommentar begleitet (https://doi.org/10.1182/blood.2025029069). (mkl)