Akute Nierenfunktionsstörung: Review beleuchtet Rolle der Interleukine

Ein aktuelles Review aus der Fachzeitschrift „Research“ beleuchtet die Rolle von Interleukinen (ILs) bei der Pathogenese der Akuten Nierenfunktionsstörung (AKI).

Die AKI ist eine schwere Nierenerkrankung, von der etwa zehn bis 15 Prozent der Krankenhauspatienten und bis zu 50 Prozent der Intensivpatienten betroffen sind, berichten die Review-Autoren aus China. Die Pathogenese der AKI, erklären die Forscher weiter, umfasst komplexe entzündungsregulierende Mechanismen. Als Kernkomponenten des Zytokinnetzwerks üben Interleukine pleiotrope Effekte auf die Entwicklung der AKI aus und sind maßgeblich an Entzündungen, Fibrosen, der Reparatur von Gewebeverletzungen und entfernten Organschäden beteiligt. Während des Fortschreitens der AKI lösen verschiedene IL-Moleküle über spezifische Signalwege unterschiedliche biologische Effekte aus. Proinflammatorische IL-Moleküle wie IL-1α, IL-1β, IL-12, IL-17A und IL-18 verschlimmern die AKI, während schützende IL-Moleküle wie IL-2, IL-10, IL-13, IL-27 und IL-37 die Schädigung lindern. Bestimmte IL-Moleküle wie IL-4, IL-6, IL-9, IL-11, IL-22 und IL-33 spielen eine Doppelrolle.

Neue Therapiestrategien, die auf ILs oder ihre Rezeptoren abzielen – insbesondere monoklonale Antikörper und die extrazelluläre Vesikeltechnologie – sind vielversprechend, so die Wissenschaftler. Daher sei das Verständnis dieser Mechanismen entscheidend für die Entwicklung innovativer Therapien und die Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Patienten mit AKI.

Mechanismen der Pathogenese

Die Interleukin-Familie (ILs) wird hauptsächlich von T-Zellen, B-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen, Endothelzellen und Epithelzellen produziert. Die meisten ILs sind kleine Polypeptide oder Glykoproteine mit Molekulargewichten zwischen 15 und 30 kDa. Obwohl die Aminosäuresequenzen verschiedener ILs stark variieren, weisen Mitglieder derselben Familie häufig konservierte Sequenzbereiche auf. Entscheidend ist, dass die Struktur der ILs eng mit ihrer Funktion verknüpft ist – ihre spezifische räumliche Konformation und ihre Strukturdomänen ermöglichen ihnen die Übernahme vielfältiger biologischer Aufgaben im Immunsystem.

Mechanismen, die der Verschlimmerung der AKI zugrunde liegen. IL-1α und IL-1β verschlimmern Entzündungen und Gewebeschäden in verschiedenen AKI-Modellen (z. B. Cisplatin-induziert, ischämisch) durch Aktivierung des nukleären Faktor-κB-Signalwegs (NF-κB). IL-8 (CXCL8) rekrutiert Neutrophile über CXCR1/2-Rezeptoren und fördert so Entzündungsreaktionen, tubuläre Zellschäden, Seneszenz und Fibrose.

Erhöhte Plasma-IL-8-Werte dienen als Biomarker zur Vorhersage einer schweren AKI. IL-12 verschlimmert die AKI, indem es die Reifung dendritischer Zellen fördert und die Freisetzung mehrerer Entzündungsmediatoren verstärkt. IL-17A verschlimmert die Schädigung bei Sepsis-assoziierter und Cisplatin-induzierter AKI, indem es die Produktion proinflammatorischer Zytokine erhöht, eine Neutrophileninfiltration induziert und die Apoptose tubulärer Zellen auslöst.

Es fördert außerdem die nachfolgende Nierenfibrose. IL-18 ist im Urin von AKI-Patienten deutlich erhöht und dient als zuverlässiger früher Biomarker. Es verschlimmert durch Sepsis, nephrotoxische Wirkungen und Ischämie-Reperfusion induziertes AKI durch die Verstärkung von Entzündungskaskaden. IL-36α trägt durch Aktivierung des NF-κB-Signalwegs und Hochregulierung von IL-6/TNF-α zur AKI-Pathogenese bei.

Hemmung der Progression

Der Artikel beleuchtet Mechanismen, die der Hemmung der AKI-Progression zugrunde liegen. Niedrig dosiertes IL-2 schützt vor Ischämie-Reperfusion-induzierten Nierenschäden. Die Behandlung mit IL-2/Anti-IL-2-Antikörperkomplexen (IL-2C) oder dem IL-2/IL-33-Fusionsprotein (IL-233) schwächt Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) und nephrotoxische AKI signifikant ab, verbessert die Nierenfunktion und reduziert gleichzeitig Zellapoptose und oxidativen Stress. IL-10 vermittelt entzündungshemmende und immunmodulatorische Reaktionen durch Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs.

IL-15 verstärkt die Überlebenssignale in renalen tubulären Epithelzellen über die JAK/STAT- und PI3K/Akt-Signalwege und mildert so die Cisplatin-induzierte Apoptose. Die nephroprotektive Wirkung von IL-17E (IL-25) umfasst eine erhöhte Aktivität angeborener lymphatischer Zellen vom Typ 2 (ILC2s), die Förderung der M2-Makrophagenpolarisation und die Unterdrückung von M1-Makrophagen. Darüber hinaus zeigen IL-13, IL-27, IL-35, IL-37 und IL-38 ein entzündungshemmendes Potenzial und nierenschützende Eigenschaften.

Der duale Wirkmechanismus von ILs bei AKI. IL-4 entfaltet seine biologischen Effekte vor allem durch die Aktivierung der JAK-STAT- und PI3K/Akt/mTOR-Signalwege. Es fördert die M2-Makrophagenpolarisation, beschleunigt die Nierentubulusreparatur und zeigt in IRI-AKI-Modellen schützende Effekte. Gleichzeitig fördert es die renale fibrotische Progression. IL-6 aktiviert STAT3 über klassische und trans-Signalwege und ist an entzündungshemmenden Reaktionen beteiligt.

Paradoxerweise verbessert ein IL-6-Mangel die Nierenfunktion und reduziert die entzündliche Infiltration sowohl in IRI- als auch in HgCl2-induzierten AKI-Modellen, was auf seine proinflammatorische Rolle bei der AKI-Progression hindeutet. IL-33 aktiviert die Immunität über den ST2/MyD88-Signalweg und zeigt gleichzeitig nierenschützende Effekte durch die Förderung von ILC2s, M2-Makrophagen, Tregs und Th2-Reaktionen. Die Nettowirkung hängt von Dosierung, Dauer und molekularer Konformation ab. Darüber hinaus zeigen IL-9 und IL-11 eine kontextabhängige duale Modulation bei AKI.

Während des pathologischen Übergangs von AKI zur Chronischen Nierenkrankheit (CKD) verschiebt sich die Rolle der ILs von der akuten Verletzungsreaktion hin zur chronischen fibrotischen Umgestaltung. IL-1β kann in hypoxischen Mikroumgebungen die Seneszenz renaler tubulärer Epithelzellen und die Freisetzung profibrotischer Faktoren induzieren.

IL-18 verschlimmert die Fibrose, indem es die entzündliche Infiltration und die M2-Makrophagentransformation fördert. Umgekehrt kann IL-10 Entzündungen und M1-Polarisation unterdrücken, während IL-22 die TGF-β1-induzierte Fibrose durch Aktivierung der Jagged1/Notch1-Signalgebung antagonisiert. Die profibrotischen Effekte von ILs spielen eine entscheidende Rolle bei der Progression von der AKI zur CKD.

Therapeutisches Potenzial im Fokus

Zielgerichtete Therapien auf Basis von IL-Signalwegen haben sich als neue Strategien für die Intervention bei AKI herausgestellt. Das IL-1-Fusionsprotein Rilonacept (neutralisierendes IL-1α/β) und IL-17A/C-neutralisierende Antikörper können Entzündungsreaktionen wirksam lindern. IL-18-Inhibitoren reduzieren gleichzeitig die renale tubuläre Apoptose und verzögern die Fibrose, während die IL-22-Modulation spezifisch die Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität lindert.

Darüber hinaus können monoklonale IL-33-Antikörper Herzschäden nach AKI verhindern. Im Vergleich zu Interventionen, die auf ILs abzielen, bieten Therapien, die auf IL-Rezeptoren abzielen, möglicherweise größere Vorteile, indem sie mehrere pathogene Liganden (z. B. IL-1α/β) blockieren und nachgelagerte Signalwege umfassend unterbrechen. Darüber hinaus hat die Technologie künstlich erzeugter extrazellulärer Vesikel (EV) neue Möglichkeiten eröffnet: IL-10-haltige EVs verbessern die IL-10-Zielgerichtetheit und verringern das Risiko einer Progression von der AKI zur CKD, während IL-37-gekapselte neutrophile Membranvesikel (N-MVs) die renale Ischämie-Reperfusionsschädigung durch Förderung der Angiogenese und entzündungshemmende Wirkung deutlich verbessern. Diese Fortschritte unterstreichen das erhebliche therapeutische Potenzial der zielgerichteten ILs zur Behandlung von AKI.

Das Review beschreibt, wie ILs die Aktivierung von Immunzellen koordinieren und die Kommunikation zwischen diesen Zellen und Nierenparenchymzellen vermitteln, um ein Gleichgewicht zwischen proinflammatorischen/antiinflammatorischen Reaktionen sowie Verletzungs-/Reparaturprozessen herzustellen. IL-basierte zielgerichtete Therapiestrategien (z. B. die gezielte Behandlung bestimmter ILs oder ihrer Rezeptoren) und neue EV-Technologien zeigen laut den Autoren ein erhebliches Potenzial für die Behandlung der AKI.

(ri/BIERMANN)