Allergisches Asthma: Experimenteller Behandlungsansatz wirkt, ohne Abwehr gegen Influenza auszubremsen

Eine Blockade der Wirkung von Kalziumsignalen in Immunzellen unterdrückt die häufigste Form von Asthma, ohne jedoch die Abwehrkräfte des Körpers gegen Grippeviren zu beeinträchtigen. Das geht aus einer neuen Studie hervor.

Unter der Leitung von Forschern der New York University (NYU) Grossman School of Medicine (USA) konnten in Experimenten gezeigt werden, dass die Entfernung des Gens für einen Kalziumkanal – insbesondere des Calcium-Release-aktivierten Kalziumkanals (CRAC), der aus ORAI1-Proteinen besteht – die durch die Ausscheidungen von Hausstaubmilben verursachte asthmatische Inflammation in der Lunge von Mäusen deutlich reduzierte. Die Inhibition von durch diesen Kanal gesandten Signalen mit einem neuen Prüfpräparat namens CRAC-Kanal-Inhibitor besaß eine ähnliche Wirkung.

Bei der Studie drehte sich alles darum, wie menschliche Zellen geladene Teilchen, hauptsächlich Kalzium, verwenden, um Signale zu senden und biologische Schalter umzulegen. Wenn sie ausgelöst werden – ob durch virale Proteine ​​oder Allergene – öffnen T-Zellen Kanäle in ihren äußeren Membranen und lassen Kalzium einströmen. Dadurch werden Signalwege aktiviert, die die Zellteilung und die Sekretion von Zytokinmolekülen steuern. Diese wiederum helfen den T-Zellen, mit anderen Immunzellen zu kommunizieren.

In älteren Studien war festgestellt worden, dass CRAC-Kanäle in T-Zellen deren Fähigkeit regulieren, sich zu ganzen Heerscharen von Zellen zu vermehren, die dazu bestimmt sind, durch Viren und andere Krankheitserreger verursachte Infektionen zu bekämpfen. Die neue Studie zeigt nun, dass der CRAC-Kanal-Inhibitor allergisches Asthma und Schleimbildung bei Mäusen reduzierte, ohne die Fähigkeit ihres Immunsystems zur Bekämpfung einer Influenza zu beeinträchtigen – eine Hauptsorge von Wissenschaftler, deren Ziel es ist, immunsuppressive Medikamente für mehrere Anwendungen maßzuschneidern.

„Unsere Studie liefert den Beweis, dass eine neue Klasse von Medikamenten, die auf CRAC-Kanäle abzielen, sicher zur Bekämpfung von allergischem Asthma eingesetzt werden kann, ohne eine Anfälligkeit für Infektionen zu schaffen“, fasst Seniorautor Dr. Stefan Feske, Jeffrey-Bergstein-Professor für Medizin in der Abteilung für Pathologie an der NYU Langone Health zusammen. „Die systemische Anwendung eines CRAC-Kanalblockers unterdrückte spezifisch Atemwegsentzündungen als Reaktion auf eine Allergenexposition.“

Targeting von Kalziumkanälen

Allergisches Asthma ist durch eine verstärkte Typ-2-Inflammation (T2) gekennzeichnet, an der T-Helfer-Zellen vom Typ 2 (Th2) beteiligt sind. Diese produzieren Zytokine, die sowohl bei der normalen Immunabwehr als auch bei krankheitsverursachenden Entzündungen, die am falschen Ort und im falschen Ausmaß auftreten, eine wichtige Rolle spielen. Bei allergischem Asthma fördern Zytokine die Produktion des Antikörpertyps Immunglobulin E (IgE) und die Rekrutierung entzündungsverursachender Immunzellen (Eosinophile) in die Lunge.

In der neuen Studie fand das Forschungsteam heraus, dass die genetische Deletion von ORAI1 in T-Zellen oder die Behandlung von Mäusen mit dem CRAC-Kanal-Inhibitor CM4620 die Th2-gesteuerte Entzündung der Atemwege als Reaktion auf Hausstaubmilben-Allergene erheblich unterdrückte.

Die Behandlung mit CM4620 reduzierte die Entzündung der Atemwege im Vergleich zu einer inaktiven Kontrollsubstanz signifikant, wobei die behandelten Mäuse auch viel niedrigere Konzentrationen von Th2-Zytokinen und der damit verbundenen Genexpression aufwiesen. Ohne Kalzium, das durch CRAC-Kanäle eintritt, sind T-Zellen nicht in der Lage, zu Th2-Zellen zu werden und die Zytokine zu produzieren, die allergisches Asthma verursachen, sagen die Autoren.

Umgekehrt behinderte die Deletion des ORAI1-Gens oder die Störung der Funktion des CRAC-Kanals in T-Zellen über das Studienmedikament die T-Zell-gesteuerte antivirale Immunität nicht, da Lungenentzündungen und Immunantworten bei Mäusen mit und ohne ORAI1 vergleichbar waren.

„Unsere Arbeit zeigt, dass die Th2-Zell-vermittelte Atemwegsentzündung stärker von CRAC-Kanälen abhängt als die T-Zell-vermittelte antivirale Immunität in der Lunge“, erklärt Studien-Co-Erstautor Dr. Yin-Hu Wang, Postdoktorand im Feske-Labor. „Dies deutet darauf hin, dass die Blockade des CRAC-Kanals ein vielversprechender potenzieller zukünftiger Behandlungsansatz für allergische Atemwegserkrankungen ist.“