ALS: Forscher entdecken neuen Therapieansatz

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) führt durch die Degeneration motorischer Neuronen zu einem fortschreitenden und irreversiblen Defizit beim Gehen und Sprechen, bis zu einer vollständigen Lähmung der Atemmuskulatur. ForscherInnen des Brain Institute in Paris haben nun einen potenziellen Therapieansatz für diese noch unheilbare Krankheit entdeckt.

Zehn Prozent der ALS-Fälle sind familiär bedingt und hängen mit Genmutationen zusammen, die in zwei Dritteln der Fälle identifiziert wurden. Experimentelle Modelle (vor allem bei Mäusen), in denen das SOD1-Gen mutiert ist, reproduzieren den klinischen Phänotyp der Krankheit beim Menschen und dienen der Untersuchung biologischer Mechanismen der Krankheit, bieten aber auch die Möglichkeit, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit neuer Behandlungen zu testen, bevor sie an Patienten für therapeutische Versuche eingesetzt werden.

Bei der ALS betroffene Motoneuronen der Wirbelsäule haben die Besonderheit, dass sie im Rückenmark von Mikrogliazellen und im Bereich des Axons von peripheren Makrophagen umgeben sind.

Während die Rolle der Mikroglia bei der motorischen Neuronen-Degeneration der ALS inzwischen anerkannt ist, war die Rolle der zirkulierenden Makrophagen bei der Krankheitsprogression immer noch umstritten – vor allem, weil frühere Studien sich auf ihre Infiltration in das Zentralnervensystem konzentrierten, während ihre Auswirkung von der Peripherie aus während des Krankheitsverlaufs nicht vollständig nachgewiesen worden war.

Ziel des von Séverine Boillées Team geleiteten Projektes war es, die Beteiligung dieser Immunzellen in der Peripherie zu zeigen, da sie bei Patienten besser zugänglich sind, und so neue therapeutische Ziele zu identifizieren.

Anhand von experimentellen Mausmodellen und Geweben von elf an ALS erkrankten Patienten konnten die Forscher erstmals zeigen, dass periphere Makrophagen von der Peripherie aus die Aktivierung von Mikrogliazellen im Zentralnervensystem und die Degeneration motorischer Neuronen beeinflussen können, was im Mausmodell zu einer Verzögerung der symptomatischen Phase und einer Verlängerung der Lebensdauer führte.

Die molekularen Profile (Transkriptome) der Mikrogliazellen (im Rückenmark) und der peripheren Makrophagen (im Ischiasnerv) waren darüber hinaus sehr unterschiedlich. Dies spiegelt nach Ansicht der ForscherInnen die unterschiedliche Reaktion dieser beiden Zelltypen wider, obwohl sie eng miteinander verwandt sind und auf dasselbe Ereignis, die Degeneration motorischer Neurone, reagieren. Auf Basis dieser Erkenntnis bietet sich die Möglichkeit, neue Mechanismen zu identifizieren, auf die künftige Therapien abzielen können.

Die AutorInnen  kommen zu dem Schluss, dass periphere Makrophagen eine wichtige Rolle bei der Progression der ALS spielen und damit den Weg zu neuen therapeutischen Strategien für Patienten ebnen könnten. Längerfristig könnten Interventionen entwickelt werden, die auf neurotoxische Makrophagen außerhalb des zentralen Nervensystems abzielen und so auf eine wenig invasive Weise zu einer signifikanten Verringerung des motorischen Neuronensterbens bei ALS-Patienten führen, sind die ForscherInnen optimistisch. (ej)

Originalpublikation:
Chiot A et al. Modifying macrophages at the periphery has the capacity to change microglial reactivity and to extend ALS survival.
Nat Neurosci 2020 Nov;23(11):1339–1351.