ALS mit Organoiden und Sequenziertechnologien erforschen

Für ein Pilotprojekt haben Forschende des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) eine Förderung des CZI Neurodegeneration Challenge Network in Höhe von 150.000 US-Dollar erhalten. Damit wollen sie ein typisches Merkmal von amyotropher Lateralsklerose (ALS) genauer untersuchen.

Indem sie ihre Expertise auf dem Gebiet der neuromuskulären Organoide mit den neuesten Sequenziertechnologien kombinieren, wollen ForscherInnen am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) klären, wie Mutationen in RNA-bindenden Proteinen bei ALS-PatientInnen zum Absterben von Motoneuronen führen. Dieses gemeinsame Unterfangen kommt dank der Chan Zuckerberg Initiative (CZI) zustande, die Dr. Mina Gouti und Prof. Nikolaus Rajewsky mit dem Collaborative Pairs Pilot Project Award auszeichnet. Gemeinsam wollen sie sich ein detailliertes Bild davon machen, wie sich Mutationen auf die RNA-Verarbeitung auswirken und welchen Einfluss dies auf den Verlauf von ALS hat.

„Wir werden sehen, wo die Krankheit ihren Anfang nimmt, also welche Zellpopulation zuerst betroffen ist – sind es die Motoneuronen oder ist es die Skelettmuskulatur?“, sagt Gouti, Leiterin der Arbeitsgruppe „Stammzell-Modellierung der Entwicklung und Erkrankung“.

Keine Zeit zu verlieren

Zwar werden verschiedene genetische Mutationen mit ALS in Verbindung gebracht, die genauen Schritte, die zum Absterben von Motoneuronen führen, sind indes unklar. Würde man diesen Prozess verstehen, könnte man potenzielle Angriffspunkte für Therapien und Behandlungen identifizieren.

„Wenn Motoneuronen absterben, ist das irreversibel“, sagt Nikolaus Rajewsky, Leiter der Arbeitsgruppe Systembiologie von Gen-regulatorischen Elementen und wissenschaftlicher Direktor des Berlin Institute for Medical Systems Biology (BIMSB) des MDC. „Wir müssen einen Weg finden, diese PatientInnen zu behandeln, bevor die Motoneuronen absterben.“

Neue Technologien

Mit Zellen von ALS-PatientInnen werden Gouti und ihr Team 3D-Organoide kultivieren, also organähnliche Strukturen im Miniaturformat. Sie haben vor Kurzem ein Verfahren entwickelt, mit dem sie extrem weit entwickelte und funktionsfähige neuromuskuläre Organoide erzeugen können. Sie enthalten alle kritischen Zelltypen, die gemeinsam neuromuskuläre Netzwerke bilden. Bei diesen Organoiden bringen Motoneuronen die Muskeln dazu zu kontrahieren, genau wie im menschlichen Körper.

Die ForscherInnen werden Organoide mit und ohne die ALS-Mutationen züchten. Der genetische Hintergrund ist ansonsten völlig identisch. Die Organoide sind ein zuverlässiges Zellkultur-Modell, das es den WissenschaftlerInnen ermöglicht, bereits den Beginn der Krankheit zu beobachten. Bei PatientInnen ist das nicht möglich, da ALS oft erst sehr spät diagnostiziert wird.

Rajewsky und seine Arbeitsgruppe werden diese Organoid-Gewebeproben in verschiedenen Entwicklungsstadien sequenzieren, um den Abläufen auf RNA-Ebene auf den Grund zu gehen. Das Interesse der ForscherInnen richtet sich insbesondere auf RNA-Mutationen oder Proteine, die mit mysteriösen Verklumpungen im Inneren des Zellkerns in Zusammenhang stehen. Sie wollen herausfinden, ob diese Paraspeckles genannten Erscheinungen in irgendeiner Art für das Absterben von Motoneuronen verantwortlich sind.