Alter beeinflusst Pharmakogenomik und Outcomes der B-Zell-ALL

Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital haben Ursachen für altersbedingte Unterschiede in den Behandlungsergebnissen der Akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie (B-Zell-ALL) identifiziert.

Die Akute lymphatische Leukämie (ALL) betrifft sowohl Kinder als auch Erwachsene, aber Kinder haben bessere Heilungschancen, mit einer langfristigen Überlebensrate von über 85% vs. 50-75% bei Erwachsenen. Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital führten eine umfassende Studie durch, um die biologischen Ursachen für diesen Unterschied zu verstehen.

In einer am 05. August 2024 im „Journal of Clinical Oncology“ veröffentlichten Studie zeigten Dr. Jun J. Yang, St. Jude Departments of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences and Oncology und die ersten Co-Autoren Dr. Zhenhua Li und Dr. Satoshi Yoshimura, dass Behandlung und Alter die Ergebnisse bei der B-Zell-ALL beeinflussen.

„Unsere Studie liefert eine pharmakologische und biologische Erklärung dafür, warum die Überlebensrate bei ALL mit zunehmendem Alter immer schlechter wird“, erläuterte der korrespondierende Autor Dr. Jun J. Yang, St. Jude Departments of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences and Oncology.

Wissenschaftler beobachten seit langem altersbedingte Unterschiede bei den Ergebnissen von B-ALL, aber die Gründe dafür blieben unklar. „Die ALL ist eine der wenigen Krebsarten, die während der gesamten Entwicklung auftreten können, aber bei Erwachsenen ist sie deutlich tödlicher“, erläuterte Yang. „Viele von uns haben angenommen, dass die ALL bei Erwachsenen unterschiedlich resistent gegen Standardbehandlungen sein könnte, aber bis zu unserer Studie wurde dies nie umfassend getestet.“

Medikamentenempfindlichkeit in verschiedenen Altersgruppen

Die Forscher untersuchten 767 Kinder und 309 Erwachsene mit der Diagnose B-Zell-ALL und beurteilten die Empfindlichkeit der Leukämiezellen gegenüber 21 Medikamenten. Im Rahmen dieser Arbeit identifizierten sie mithilfe der RNA-Sequenzierung 23 molekulare ALL-Subtypen. „Erstens zeigten sieben der 21 Medikamente bezüglich ihrer Fähigkeit, Leukämiezellen abzutöten, bei Kindern und Erwachsenen drastische Unterschiede“, erklärte Co-Erstautor Dr. Satoshi Yoshimura, St. Jude Department of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. „Beispielsweise sind ALL-Proben bei Kindern im Allgemeinen empfindlicher gegenüber Asparaginase, Mercaptopurin und Prednisolon als Proben von erwachsenen Patienten.“

Die Forscher entdeckten, dass Unterschiede in der Wirksamkeit bestimmter Medikamente mit den molekularen Subtypen von B-ALL korrelieren. „Wir haben festgestellt, dass die Wirkung der meisten Zytostatika bei Erwachsenen und Kindern größtenteils auf die altersbedingten Unterschiede in den zugrunde liegenden genomischen Anomalien ihrer Krebsart zurückzuführen ist“, so Yang.

Pharmakogenomik und Alter bei der B-Zell-ALL

Aber die Geschichte endete hier nicht, da der molekulare Subtyp der ALL nicht 100% der Unterschiede in der Empfindlichkeit von Kindern und Erwachsenen gegenüber Leukämiemedikamenten erklärte. Beispielsweise kann ein DUX4-Gen-Rearrangement sowohl bei ALL bei Kindern als auch bei Erwachsenen auftreten. Fälle bei Erwachsenen sind jedoch medikamentenresistenter, da eine Reihe von Genen speziell aktiviert wird, wenn die Patienten älter werden.

Die Forscher fanden heraus, dass einige Kinder aufgrund ihrer Genexpressionsprofile eine „erwachsenenähnliche“ ALL hatten, was sie resistenter gegen die Behandlung machte und zu schlechteren Ergebnissen führte. Dies deutet darauf hin, dass sowohl das Alter als auch die individuelle Genomik berücksichtigt werden müssen, um das Ansprechen auf die Behandlung vorherzusagen.

„Es gibt eine große Heterogenität innerhalb jeder Altersgruppe“, erklärt Yang. „Man kann die Patienten nicht einfach in älter oder jünger als 18 einteilen und ihnen eine Therapie auf der Grundlage des gesetzlichen Volljährigkeitsalters anbieten, man muss ihre zugrunde liegenden molekularen Eigenschaften und pharmakogenomischen Merkmale betrachten.“

Maßgeschneiderte Behandlung für Patienten mit B-Zell-ALL

Zusammengenommen deuten die Ergebnisse der Gruppe auf die Notwendigkeit maßgeschneiderter Behandlungsstrategien für Kinder und Erwachsene mit B-Zell-ALL hin. „Dies ist das erste Mal, dass eine so große Menge an pharmakogenomischen Daten in einer einzigen Anstrengung generiert wurde, bei der sowohl Kinder als auch Erwachsene untersucht wurden“, erklärte Co-Erstautor Dr. Zhenhua Li, St. Jude Department of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. „Dies gibt uns die Möglichkeit, sie fair zu vergleichen.“

Die Studie unterstreicht auch die Bedeutung der personalisierten Medizin: „Wir haben erfolgreich gezeigt, dass Erwachsene resistenter gegen herkömmliche oder zytotoxische Medikamente sind. Wir müssen jetzt dringend neue Medikamente finden, die gegen ALL bei Erwachsenen wirken, da diese gegen Standardtherapien resistent sind“, bemerkte Yoshimura.