Altersbedingte Veränderungen in männlichen Fibroblasten erhöhen behandlungsresistentes Melanom

Altersbedingte Veränderungen in den Fibroblasten tragen zur Entwicklung eines aggressiven, behandlungsresistenten Melanoms bei männlichen Mäusen bei, so eine Studie des Johns Hopkins Kimmel Cancer Centers.

Das Risiko, an einem Melanom zu erkranken, steigt mit dem Alter. Männer sind stärker gefährdet als Frauen und neigen dazu, aggressivere, schwer zu behandelnde Melanome zu entwickeln, insbesondere im fortgeschrittenen Alter, sagt Dr. Ashani Weeraratna, vom Department of Biochemistry and Molecular Biology, Johns Hopkins, Baltimore, USA. Die Studie wurde von Dr. Yash Chhabra geleitet, der jetzt Assistenzprofessor am Fox Chase Cancer Center in Philadelphia ist.

Weeraratna und Kollegen haben gezeigt, dass altersbedingte Veränderungen in den normalen Zellen um die Tumorzellen (der Tumormikroumgebung) zu den Krebsergebnissen beitragen. Daher wollten sie herausfinden, ob alters- und geschlechtsbedingte Veränderungen zusammenwirken und zu geschlechtsspezifischen Unterschieden beim Melanom beitragen.

„Das Melanom ist bei Männern viel aggressiver als bei Frauen“, erklärt Weeraratna. „Altern die normalen Zellen um die Tumore bei Männern anders als bei Frauen?“

Unterschiedliche Alterung bei Fibroblasten

In früheren Forschungsarbeiten zeigten Weeraratna und Kollegen, dass altersbedingte Veränderungen der Fibroblasten die Ausbreitung von Melanomtumorzellen fördern und zu schlechteren Ergebnissen führen. Jetzt bestätigen sie, dass Fibroblasten bei Männern und Frauen unterschiedlich altern, und dass die altersbedingten Veränderungen bei männlichen Fibroblasten zu aggressiveren, schwer zu behandelnden Melanomen beitragen.

Als die Forschenden Melanom-Tumorzellen in gealterte männliche oder weibliche Mäuse transplantierten, stellten sie fest, dass sich in den Zellen, die in die männlichen Mäuse transplantiert wurden, mehr DNA-Schäden ansammelten. Dabei spielte es keine Rolle, ob die transplantierten Tumorzellen von männlichen oder weiblichen Mäusen stammten.

„Es liegt nicht an der männlichen oder weiblichen Tumorzelle selbst“, erklärt Weeraratna. „Altersbedingte Veränderungen in den männlichen Fibroblasten, die die Mikroumgebung des Tumors bilden, sind für die Unterschiede bei den DNA-Schäden verantwortlich.“

In Experimenten, in denen die Arbeitsgruppe gealterte männliche und weibliche Fibroblasten verglich, stellte es fest, dass die männlichen Fibroblasten reaktive Sauerstoffspezies anhäuften, die die Zellen belasten und schädigen. Außerdem stellten sie fest, dass die gealterten männlichen Fibroblasten höhere Mengen des knochenmorphogenen Proteins 2 (BMP2) produzieren, ein Protein, das normalerweise an der Entwicklung von Knochen und Knorpel beteiligt ist.

Die Steigerung der BMP2-Produktion durch genetische oder rekombinante Proteinansätze führt dazu, dass Melanomzellen invasiver und resistenter gegen gezielte Krebstherapien werden. Die Blockierung der BMP2-Produktion durch einen natürlichen Hemmstoff macht die Zellen sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Mäusen empfindlicher gegenüber Krebstherapien.

Die Studie hat erhebliche Auswirkungen auf die Krebsforschung. Derzeit werden für die meisten präklinischen Krebsstudien junge Mäuse verwendet. Weeraratna zeigt jedoch, dass es wichtig ist, Krebs in älteren Mäusen und alternden menschlichen Zellen zu untersuchen.

„Wir müssen auch verstehen, ob Männer und Frauen unterschiedlich auf Therapien ansprechen, und die Therapie besser auf die geschlechts- und altersbedingten Unterschiede abstimmen“, sagt sie.

Bedeutung für zukünftige Krebstherapien

Weeraratna und ihr Team untersuchen nun, wie sich alters- und geschlechtsbedingte Veränderungen in den Zellen des Immunsystems, die Melanomzellen umgeben, darauf auswirken, wie gut die Tumore auf immunzellverstärkende Therapien ansprechen, die zunehmend zur Behandlung des Melanoms eingesetzt werden. Außerdem möchten die Forschenden alters- und geschlechtsbedingte Veränderungen bei anderen Krebsarten, einschließlich Bauchspeicheldrüsenkrebs, untersuchen.