Alterung von CAR-T-Zellen hängt offenbar mit Rezidiven zusammen

Forscher der Mayo Clinic haben einen Hauptgrund für Rezidive einiger Krebspatienten nach einer CAR-T-Zelltherapie entdeckt. Mit der Zeit altern die manipulierten Immunzellen und können ihre Fähigkeit verlieren, den Krebs zu bekämpfen.

Die in „Molecular Cancer“ veröffentlichte Studie identifiziert diesen Alterungsprozess, bekannt als Seneszenz, als bisher unbekannten Mechanismus des CAR-T-Zell-Versagens.

Die Forscher zeigten außerdem, dass die Seneszenz davon beeinflusst wird, wie CAR-T-Zellen gestaltet werden. Bestimmte intrazelluläre Merkmale – wie die Zelle Krebs erkennt und wie stark sie aktiviert wird – können die Zellen überlasten. So stellten die Wissenschaftler fest, dass ein zu intensives oder lang anhaltendes Aktivierungssignal die CAR-T-Zellen vorzeitig altern lassen kann.

Die Entdeckung könnte die Entwicklung von CAR-T-Zelltherapien der nächsten Generation vorantreiben, deren Wirkung länger anhält und die bei einem breiteren Spektrum von Krebsarten wirksamer sind.

„Dies ist eine unserer klinisch relevantesten Entdeckungen, da sie nicht nur die Ursache eines Rückfalls erklärt, sondern uns auch ein biologisches Ziel liefert, um ihn möglicherweise zu verhindern“, sagt Saad Kenderian, leitender Prüfarzt und Hämatologe an der Mayo Clinic.

Die CAR-T-Zelltherapie programmiert die körpereigenen Immunzellen eines Patienten so um, dass sie Krebs erkennen und zerstören. Sie hat bei Patienten, darunter auch bei solchen mit aggressiven oder behandlungsresistenten Erkrankungen, zu einer langfristigen Remission geführt. Laut der Mayo Clinic erleiden jedoch viele Patienten letztendlich ein Rezidiv, und die Ursachen sind noch immer unzureichend verstanden.

Modellierung des Stresses von CAR-T-Zellen im Zeitverlauf

Um zu untersuchen, warum die CAR-T-Zelltherapie versagen kann, entwickelte das Mayo-Team ein neuartiges Labormodell, das langfristigen biologischen Stress simuliert und so ein klareres Bild des Verhaltens der manipulierten Zellen nach der Infusion liefert. Im Laufe der Zeit verloren einige CAR-T-Zellen ihre Fähigkeit, sich zu vermehren und Krebs zu bekämpfen. Sie zeigten typische Anzeichen von Seneszenz, darunter deutliche genetische Veränderungen.

Die Forscher fanden heraus, dass Seneszenz häufiger bei CAR-T-Zellen auftrat, die mit einem Signalmerkmal namens 4-1BB konstruiert wurden, das die Reaktion der Zellen auf Krebs beeinflusst. Im Vergleich dazu waren Zellen, die mit einer alternativen Domäne namens CD28 konstruiert wurden, weniger von Alterung betroffen. Diese Zellen werden schneller aktiv und persistieren für kürzere Zeit, wodurch der kumulative Stress, der die Seneszenz verursacht, reduziert wird.

Die Forscher bestätigten die Ergebnisse in mehreren Labormodellen und validierten sie in Proben von Patienten.

CAR-T-Zellen auf Langlebigkeit hin entwickeln

Diese Entdeckung wurde teilweise durch die Arbeit von Dr. Ismail Can vorangetrieben, der die molekulare Analyse hinter dem Befund leitete.

„Bemühungen, die CAR-T-Zelltherapie dauerhafter zu machen, werden wahrscheinlich scheitern, wenn die Gründe für das Versagen von CAR-T-Zellen nicht vollständig verstanden werden. Diese Studie stellt einen bedeutenden Schritt zum Verständnis des Versagens von CAR-T-Zellen dar“, unterstreicht Erstautor Can, Senior Research Fellow am T Cell Engineering Laboratory der Mayo Clinic. „Indem wir die frühen molekularen Auslöser der Seneszenz identifizieren, können wir das CAR-T-Design verfeinern, um die Langzeitfunktion potenziell zu verbessern und Rückfälle zu reduzieren.“

Die Ergebnisse zeigen eine neue Richtung für die CAR-T-Zellforschung auf, die nicht nur Auswirkungen auf Blutkrebs, sondern auch auf die Ausweitung der Zelltherapie auf solide Tumore haben könnte.

Die Studie baut auf Kenderians umfassenderen Bemühungen auf, Resistenzmechanismen zu identifizieren und dauerhaftere und personalisiertere Immuntherapien zu entwickeln.

Diese Arbeit wurde teilweise vom Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center, dem Eagles 5th District Cancer Telethon Funds for Cancer Research, dem Bundesstaat Minnesota sowie den Förderern Georgia und Michael Michelson unterstützt. Eine vollständige Liste der Autoren, Offenlegungen und Finanzierungsinformationen gibt es in der Studie.