Alzheimer-Auslöser enttarnt

25. November 2019
Seitenansicht einer rechts-händigen Aß-Amyloid Fibrille, rekonstruiert aus Fibrillen der Morphologie I (l.). Der Querschnitt einer Fibrill-Ebene zeigt zwei C-förmige Aß-Peptide, die Rücken an Rücken positioniert sind (r.). Die gesamte Fibrille besteht aus mehreren gestapelten Ebenen (r.) (©Kollmer et al., Nature Communications)

Wissenschaftlern der Universität Ulm ist es erstmals gelungen, Beta-Amyloid-Fibrillen aus dem menschlichen Gehirn zu isolieren und zu untersuchen. Diese Eiweißfasern stehen im Verdacht, die Alzheimer-Krankheit sowie die Zerebrale Amyloid-Angiopathie mit auszulösen.

Dass Morbus Alzheimer mit Proteinablagerungen im Gehirn einhergeht, ist seit vielen Jahren bekannt. Unter Alzheimer-Forschern gelten dabei zwei Proteine, Tau und Beta-Amyloid, als besonders krankheitsverursachend. Diese Eiweiße bilden lange Molekülketten, die sich als Faserklumpen im Gehirn ansammeln. Die genaue Ursache, warum sich körpereigene Proteine krankhaft entwickeln und zu degenerativen Veränderungen des Gehirns führen, ist noch nicht bekannt.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Universität Ulm ist es jedoch erstmals gelungen, Beta-Amyloid-Fibrillen aus Gewebeproben erkrankter Menschen zu extrahieren und präzise darzustellen. Die Überraschung dabei: Die Fasern unterscheiden sich sehr deutlich von den bisher zur Forschung genutzten, synthetisch erzeugten Fibrillen.

Kryo-elektronenmikroskopische Aufnahme von Aß-Amyloid-Fibrillen, welche aus menschlichem Hirngewebe von Alzheimer-Patienten aufgereinigt wurden. Hervorgehoben sind einzelne Fibrillen mit unterschiedlichen Formen (Morphologie I und II). Zu sehen ist außerdem eine Fibrille, welche in unterschiedlichen Bereichen verschiedene Morphologien aufweist (roter Asterisk). (©Kollmer et al., Nature Communications)
Kryo-elektronenmikroskopische Aufnahme von Aß-Amyloid-Fibrillen, welche aus menschlichem Hirngewebe von Alzheimer-Patienten aufgereinigt wurden. Hervorgehoben sind einzelne Fibrillen mit unterschiedlichen Formen (Morphologie I und II). Zu sehen ist außerdem eine Fibrille, welche in unterschiedlichen Bereichen verschiedene Morphologien aufweist (roter Asterisk). (©Kollmer et al., Nature Communications)

„Unsere Hauptergebnisse sind, dass wir die Struktur von Beta-Amyloid sichtbar machen konnten, und dass sie sich fundamental von bisherigen Annahmen unterscheidet“, erklärt Prof. Marcus Fändrich, Leiter des Instituts für Proteinbiochemie der Universität Ulm. Zum einen sind die einzelnen Peptide, aus denen sich die Fibrillen zusammensetzen, anders gestaltet als die Exemplare aus dem Reagenzglas, zum anderen sind die nun untersuchten Fibrillen in sich völlig anders verdrillt als die synthetischen Exemplare. „Das ist eine grundsätzlich andere Eigenschaft, die wir so nicht erwartet hatten“, sagt Fändrich.

Für ihre Studie untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler Gewebeproben von drei Patienten, in denen sie die gleichen Strukturen fanden.

Der Entschlüsselung der Ursachen von Morbus Alzheimer sind die Ulmer Forscherinnen und Forscher damit womöglich einen Schritt näher gekommen. Eine der krankheitsverursachenden Strukturen, die Beta-Amyloid im Gehirn annehmen kann, sei nun viel genauer bekannt. „Die Wissenschaft wird jetzt im Reagenzglas Bedingungen finden müssen, die diese Strukturen hervorrufen“, erklärt Fändrich. Auf Basis dieser Beta-Amyloid-Strukturen könnten weitergehende Untersuchungen folgen. Außerdem müsse sich erweisen, ob die Informationen über die Beta-Amyloid-Struktur für die Entwicklung von pharmazeutischen Wirkstoffen genutzt werden könnten.

Originalpublikation:
Kollmer M et al.: Cryo-EM structure and polymorphism of Aβ amyloid fibrils purified from Alzheimer’s brain tissue. Nat Comm 2019;10:4760.

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