Alzheimer-Demenz: RNA-Modifikation stört mitochondriale Proteinsynthese

Ein Forschungsteam der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) hat einen Mechanismus entdeckt, wie es bei Alzheimer-Patienten zu einem Versagen der Mitochondrien und damit zu einer reduzierten Versorgung des Gehirns mit Energie Daskommt.

Das Gehirn ist für seinen Energiebedarf zu 95 Prozent auf die Verstoffwechslung von Glucose in den Mitochondrien angewiesen. Seit Langem ist bekannt, dass bei der Alzheimer-Demenz die Glukose-Verstoffwechslung schon früh im Krankheitsprozess beeinträchtigt ist. Dem liegt eine Funktionsstörung der Mitochondrien zugrunde, die durch Alterungsprozesse und durch Amyloid-beta ausgelöst wird.

An der inneren Membran der Mitochondrien erfolgt durch die Atmungskette die Erzeugung von Energie in Form von Adenosintriphosphat. Daran sind mehr als 1000 Proteine beteiligt, die vom Zellkern zu den Mitochondrien transportiert werden. „Aber es gibt auch Proteine, die direkt in den Mitochondrien hergestellt werden. Dazu zählt ND5, eine Untereinheit im Komplex I der Atmungskette“, erklärt Prof. Kristina Friedland vom Institut für Pharmazeutische und Biomedizinische Wissenschaften der JGU. Komplex I nimmt Elektronen von NADH auf und überträgt sie auf Ubichinon, wodurch Ubichinol gebildet wird. Dabei werden vier Protonen aus der Matrix in den Intermembranraum gepumpt. ND5 ist wichtig für diesen Prozess und Mutationen in dem mitochondrial kodierten Gen dieser Untereinheit führen zu schwerwiegenden mitochondrialen Erkrankungen wie zum Beispiel dem Leigh-Syndrom.

Bekannt ist bereits, dass an der mRNA, die für dieses Protein den Bauplan liefert, eine Methylierung stattfinden kann, die dazu führt, dass mRNA und tRNA nicht mehr richtig interagieren können. „Die Synthese wird unterbrochen und es entsteht weniger Protein der Untereinheit ND5, die für den Komplex I von zentraler Bedeutung ist, weil hier der gesamte Prozess der Atmungskette beginnt“, erklärt Friedland.

Enzym TRMT10C verursacht Methylierung

Die Arbeitsgruppen Friedland und Helm am Institut für Pharmazeutische und Biomedizinische Wissenschaften konnten zeigen, dass das Enzym TRMT10C diese Methylierung und in der Folge die Unterdrückung von ND5 hervorruft. Sowohl im Zellmodell als auch im Gehirn von Alzheimer-Patienten war die Biosynthese von Proteinen der Untereinheit ND5 erniedrigt.

„Infolgedessen konnte hier zum ersten Mal nachgewiesen werden, dass die durch TRMT10C ausgelöste m1A-Methylierung der ND5-mRNA zu einer mitochondrialen Dysfunktion führt. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass dieser neu identifizierte Mechanismus an der Amyloid-beta-induzierten mitochondrialen Funktionsstörung beteiligt sein könnte“, schreiben die Autorinnen und Autoren in dem Beitrag in „Molecular Psychiatry“.