Alzheimer, Parkinson & Co: Das Fibrillenwachstum unterbinden

Bei einer Reihe von Erkrankungen stehen miteinander verklebte Eiweißbausteine, sogenannte Fibrillen, als Verursacher in dringendem Verdacht. Ein Team von Biophysikern der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) und des Forschungszentrums Jülich hat sich damit beschäftigt, wie das Wachstum dieser pathogenen Fibrillen gehemmt werden kann. 

Sogenannte Amyloidfibrillen sind die Bausteine von Proteinplaques, die bei vielen, insbesondere neurodegenerativen Erkrankungen gefunden werden. Sie gelten als Ursache für Morbus Parkinson, die Lewy-Body- oder die Alzheimer-Demenz, aber auch für Diabetes. Bei Parkinson und der Lewy-Body-Demenz entstehen diese Fibrillen, wenn mehrere einzelne körpereigene Proteine des Typs α-Synuclein – sogenannte Monomere – miteinander verkleben.

Ein Ansatzpunkt für die Entwicklung von Therapeutika ist, die Enden der Fibrillen zu blockieren, sodass dort keine weiteren Monomere mehr angebaut werden können. Bereits in früheren Arbeiten sind Kandidaten für Moleküle gefunden worden, die dies erreichen können.

Die Arbeitsgruppe um Jun.-Prof. Dr. Wolfgang Hoyer vom Institut für Physikalische Biologie der HHU hat untersucht, wie diese Inhibitor-Moleküle funktionieren. Sie untersuchten dazu eine Variante des α-Synucleins, die eine Art Knick im Molekül aufweist und die bereits in einer früheren Publikation beschrieben wurde.

In ihrer neuen Studie zeigte das Forschungsteam nun, dass dieser spezielle Inhibitor sich so fest an das Ende von Fibrillen anlagert, dass keine weiteren α-Synuclein-Monomere dort angebaut werden können. Zusätzlich umlagern einige zusätzliche Monomere das so präparierte Fibrillenende und blockieren damit komplett das weitere Wachstum.

Darüber hinaus konnte dieser Vorgang auch mathematisch beschrieben werden, und zwar mit einem Modell, das für die Inhibition von Enzymen entwickelt worden ist (Michaelis-Menten-Modell). Bei der Anwendung spielt das Ende der Fibrille die Rolle des Enzyms, das einzubauende Monomer die des Substrats.

„Während das α-Synuclein-Monomer im Körper eine biologische Funktion hat, ist die Fibrille für uns nutzlos, sogar schädlich“, erklärt Hoyer und fährt fort: „Kann man durch den Einbau des Inhibitors an eine Fibrille deren weiteres Wachstum verhindern, so hemmt man nicht nur ihre toxische Wirkung, sondern fördert auch die normale Funktion des α-Synuclein-Monomers, welches ansonsten dem Körper verloren ginge.“

Die Forschungen zeigen einen Weg auf, wie man möglicherweise Therapeutika optimieren kann, die auf das Verkleben der Fibrillenenden abzielen, indem die Wirkung der Verklebung verstärkt wird.

Originalpublikation:
Dandanell Agerschou E et al. Inhibitor and substrate cooperate to inhibit amyloid fibril elongation of α-synuclein. Chemical Science, 28. September 2020