Alzheimer verläuft in zwei Phasen

Die Alzheimer-Krankheit schädigt das Gehirn in zwei verschiedenen Phasen. Dies geht aus einer von den National Institutes of Health (NIH) finanzierten Forschungsarbeit hervor, die in „Nature Neuroscience“ erschienen ist. Die zweite Phase geht mit einem Verlust an Somatostatin-hemmenden Neuronen einher.

Nach Ansicht der Forscher verläuft die erste, frühe Phase langsam und unauffällig – bevor die Menschen Gedächtnisprobleme bekommen – und schädigt nur einige wenige anfällige Zelltypen. Im Gegensatz dazu verursacht die zweite, späte Phase Schäden, die weitaus zerstörerischer sind und mit dem Auftreten von Symptomen und der raschen Anhäufung von Plaques, Tangles und anderen Alzheimer-Kennzeichen zusammenfallen.

„Eine der Herausforderungen bei der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Krankheit besteht darin, dass ein Großteil der Schädigung des Gehirns lange vor dem Auftreten von Symptomen stattfindet. Die Fähigkeit, diese frühen Veränderungen zu erkennen, bedeutet, dass wir zum ersten Mal sehen können, was mit dem Gehirn einer Person in den frühesten Phasen der Krankheit geschieht“, erkärte Dr. Richard J. Hodes, Direktor des NIH National Institute on Aging. „Die Ergebnisse verändern das Verständnis der Wissenschaft darüber, wie die Alzheimer-Krankheit das Gehirn schädigt, grundlegend und werden die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden unterstützen.“

Mithilfe von Multiomik, räumlicher Genomik und Referenzatlanten der BRAIN-Initiative untersuchten die Forschenden Zelltypen des mittleren Temporalgyrus von 84 Spendern mit unterschiedlichen Alzheimer-Pathologien. Die Kohorte umfasste 33 männliche und 51 weibliche Spender mit einem Durchschnittsalter von 88 Jahren zum Zeitpunkt des Todes. Mithilfe der quantitativen Neuropathologie konnten die Spender anhand eines Pseudoprogressions-Scores eingeordnet werden. Diese Pseudoprogressionsanalyse ergab zwei Krankheitsphasen: eine frühe Phase mit einer langsamen Zunahme der Pathologie, dem Vorhandensein entzündlicher Mikroglia, reaktiver Astrozyten, dem Verlust von Somatostatin⁺-hemmenden Neuronen und einer Remyelinisierungsreaktion durch Oligodendrozyten-Vorläuferzellen. Eine spätere Phase war durch eine exponentielle Zunahme der Pathologie, den Verlust von exzitatorischen Neuronen und Pvalb⁺– und Vip⁺-hemmenden Neuronen-Subtypen gekennzeichnet.

Bisherige Studien gingen davon aus, dass die durch Alzheimer verursachten Schäden in mehreren Phasen auftreten, die durch zunehmenden Zelltod, Entzündungen und die Ansammlung von Proteinen in Form von Plaques und Tangles gekennzeichnet sind. Im Gegensatz dazu deutet diese Studie darauf hin, dass die Krankheit das Gehirn in zwei Phasen verändert, wobei viele der traditionell untersuchten Veränderungen in der zweiten Phase rasch auftreten. Dies fällt mit dem Auftreten von Gedächtnisproblemen und anderen Symptomen zusammen.

Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass die frühesten Veränderungen allmählich und „leise“ in der ersten Phase stattfinden, bevor irgendwelche Symptome auftreten. Zu diesen Veränderungen gehören die langsame Anhäufung von Plaques, die Aktivierung des Immunsystems des Gehirns, die Schädigung der zellulären Isolierung und das Absterben von Zellen, die als Somatostatin(SST)-hemmende Neuronen bezeichnet werden.

Vor allem die letzte Erkenntnis war für die Forscher eigenen Angaben zufolge überraschend. Bisher gingen Wissenschaftler davon aus, dass die Alzheimer-Krankheit in erster Linie erregende Neuronen schädigt, die aktivierende Nervensignale an andere Zellen senden. Die Autoren der Studie stellten die Hypothese auf, dass der Verlust der hemmenden SST-Neuronen die Veränderungen im neuronalen Schaltkreis des Gehirns auslösen könnte, die der Krankheit zugrunde liegen.

Kürzlich wurde in einer separaten, vom NIH finanzierten Hirnkartierungsstudie von Forschern des Massachusetts Institute of Technology in Cambridge, USA, festgestellt, dass ein Gen namens REELIN mit der Anfälligkeit einiger Neuronen für die Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden kann. Außerdem zeigte die Studie, dass Astrozyten den durch die Krankheit verursachten Schäden entgegenwirken.