Ambitionierte Ziele

Eine Impfung gegen COVID-19 gibt es derzeit nicht. Wie soll das auch gehen? Denn der Erreger SARS-CoV-2 ist erst Anfang dieses Jahres identifiziert worden. Zwar wurde er mit seinen Gensequenzen sogar schon kurz danach exakt charakterisiert. Und das ging aufgrund der hervorragenden Expertise von Wissenschaftlern, die sich schon seit Jahren mit ähnlichen Corona-Viren befasst hatten, außerordentlich schnell.

Die Entwicklung eines Impfstoffes kann aber nicht quasi in demselben Zeitraffertempo erfolgen, wie die Bereitstellung eines weltweit eingesetzten außerordentlich aussagekräftigen PCR-Tests möglich wurde. Von der Rationale eines Impfstoffes als schlüssige Idee über deren Prüfung in vitro und in einem – geeigneten – Tiermodell sowie ersten Sicherheitstests bei menschlichen Probanden bis hin zur klinischen Prüfung und schließlich zur – massenhaften – Produktion und Zulassung vergeht viel Zeit.

In aller Regel dauert die Entwicklung eines Impfstoffes mindestens zehn Jahre. Bis zur Marktreife können durchaus auch 30 Jahre vergehen. Gegen HIV ist es seit seiner Entdeckung vor 37 Jahren bis heute nicht gelungen, einen Impfstoff zu entwickeln. Die WHO listet derzeit 142 Kandidaten für einen Corona-Impfstoff auf (Stand: 22. Juni 2020). Diese große Zahl täuscht aber darüber hinweg, dass ein großer Teil nur auf dem Papier steht. Ansonsten ist allein bei der Entwicklung herkömmlicher Impfstoffe damit zu rechnen, dass lediglich etwa sechs Prozent die Chance haben, letztendlich eine Zulassung zu erlangen. Die aktuelle Impfstoffentwicklung weist aber noch eine wesentliche Besonderheit auf. Denn einige – gerade die als besonders erfolgversprechend geltenden – Kandidaten werden auf Basis einer völlig neuartigen Impfstofftechnologie entwickelt. Bis heute gibt es weltweit noch keinen einzigen Impfstoff, der auf dieser Basis hergestellt und zugelassen wurde.

Um einen Impfstoff gegen Viren wie SARS-CoV-2 zu entwickeln, stehen grundsätzlich drei verschiedene Wege zur Verfügung. Ihre Differenzierung ergibt sich aus der Art und Weise, wie die Antigene des Virus, die eine effektive, boosterfähige und damit nachhaltige Immunantwort gewährleisten sollen, dem Immunsystem präsentiert werden.

1. Totimpfstoffe: Für ihre Herstellung gibt es wiederum drei verschiedene Möglichkeiten.
2. Die erste Option besteht in einer Ganzkeimvakzine, die aus inaktivierten Erregern gewonnen wird, nachdem sie in Zellkulturen vermehrt wurden. Eine solche Vakzine ist zwar nicht mehr vermehrungsfähig und hat deshalb auch ihre vollumfängliche Pathogenität verloren. Neben der umfassenden Immunogenität verbleiben aber immer noch pathogene Eigenschaften des ganzen Keims.
3. Bei den Subunit- bzw. Spaltimpfstoffen handelt es sich um charakteristische Oberflächenfragmente der ebenfalls in Zellkulturen vermehrten Viren, von denen deutlich immunogene Eigenschaften erwartet werden, ohne die pathogenen Eigenschaften des ganzen Keims in Kauf nehmen zu müssen.

• Bei den rekombinanten Peptidimpfstoffen wird der Produktionsprozess der Spaltimpfstoffe quasi umgekehrt: Nach Identifikation eines hochimmunogen wirksamen Antigens wird dessen kodierendes Gen in ein Expressionssystem aus geeigneten Zellen (z.B. Hefe, Bakterien oder Insektenzellen) eingesetzt. Infolgedessen kommt es zu einer massenhaften – rekombinanten – Produktion des gewünschten Antigens.
• Lebendimpfstoffe: Durch Zellpassagen, Genmanipulation und/oder Mutagenese werden Viren derart abgeschwächt, dass sie bei immunkompetenten Personen zwar keine Erkrankung mehr auslösen können. Aber dennoch können sie eine annähernd effektive Immunantwort hervorrufen wie eine Infektion mit dem Wildvirus. Aufgrund der nach wie vor intakten Oberfläche des Virus kann auch eine – in aller Regel harmlose – Impfkrankheit ausgelöst werden. Und bei Personen mit Immundefizienz oder unter Immunsuppression kann durch Rückmutation des Impfvirus eine regelrechte Impferkrankung hervorgerufen werden.
• Genbasierte Impfstoffe: Für ihre Herstellung gibt es grundsätzlich zwei verschiedene Möglichkeiten.
• Zum einen werden virale Vektor-Impfstoffe entwickelt, bei denen in modifizierte Viren wie modifizierte Masern- oder Adenoviren ein Teil des Erbmaterials von SARS-CoV-2 gentechnisch integriert wird. Wenn diese viralen Vektoren nun menschliche Zellen „infizieren“, produzieren letztere massenhaft das Antigen, für das die eingeschleuste spezifische Erbinformation des Corona-Virus codiert. Somit wird der eigentliche Impfstoff gar nicht von außen zugeführt, sondern lediglich sein Stimulans für dessen Herstellung in den körpereigenen Zellen.
• Zum anderen werden Nukleinsäure-Impfstoffe hergestellt, die entweder mRNA- oder aber auch DNA-Sequenzen enthalten, die speziell für ein gewünschtes Oberflächen-Antigen des SARS-CoV-2-Virus codieren. Auch hier werden die körpereigenen Zellen des Impflings dazu ausgenutzt, seinen Impfstoff quasi selbst zu produzieren.

Während von Lebendimpfstoffen aufgrund der Replikation der Impfviren im menschlichen Organismus die weitaus höchste Immunogenität zu erwarten ist, ist deren Herstellung in Pandemiezeiten, die schnelles Handeln erfordern, gänzlich ungeeignet. Allein die Passagen zur Attenuierung des neuen Corona-Virus würde soviel Zeit verschlingen, dass es sich womöglich eher selbst zu einem angepassten Virus entwickeln würde, wie es ja bei den vier lange bekannten Vertretern aus der Familie der Corona-Viren der Fall ist, die für etwa ein Drittel aller saisonalen grippalen Infekte verantwortlich sind.

Die scheinbar attraktivste Möglichkeit, in kurzer Zeit eine solch große Menge an Impfdosen herzustellen, wie sie in Pandemiezeiten benötigt wird, bieten vom Ansatz her die genbasierten Impfstoffe. Vor allem die virale mRNA, die für spezielle Oberflächen-Antigene wie insbesondere das charakteristische Spike-Antigen von SARS-CoV-2 kodiert, kann rasch in großen Mengen hergestellt und auch bei Bedarf an neue Virusvarianten aufgrund von Mutationen angepasst werden. Da der eigentliche Impfstoff jeweils von den körpereigenen Zellen des Impflings produziert wird, entfallen die langwierigen Schritte einer massenhaften Produktion und Aufreinigung von Antigenen. An deren Stelle tritt allerdings das Problem, wie die mRNA trotz ihrer relativen Instabilität sicher und in nennenswertem Umfang in ihre menschlichen Zielzellen eingebracht werden kann. Dafür bedient man sich der neuartigen Technologie ihrer Verpackung in Lipid-Nanopartikel. Diese winzigen Kapseln in einer Größe von 60 – 80 nm schützen nicht nur die empfindliche mRNA, sondern erlauben auch deren effiziente Aufnahme in die Wirtszellen, die wiederum das Impfantigen und damit den eigentlichen Impfstoff produzieren sollen. Welch ungeahnte Tücken das neuartige Agens wie auch dessen neuartige Applikation in sich bergen, zeigen Schwierigkeiten, die in Studien bei ersten Anwendungen eines mRNA-Impfstoffes gegen Tollwut vor drei Jahren aufgetreten sind. So stellte sich heraus, dass mit einer herkömmlichen Spritze letztendlich kein nennenswerter Antikörpertiter herbeigeführt werden konnte, der einen Impfschutz versprechen könnte. Nur mit Hilfe einer nadelfreien Applikation der in Lipid-Nanopartikel verpackten mRNA war es möglich, eine ausreichende Immunantwort zu initiieren, die zum Teil auch boosterfähig war.

Einen ganz anderen Weg, einen Impfstoff gegen Covid-19 zu entwickeln, der den Herausforderungen einer Pandemie gerecht wird, beschreiten Hersteller, die sich zwar auf die aufwendige, dafür aber erprobte und bewährte Produktion von Totimpfstoffen konzentrieren. Solche Vakzine kann zwar nicht sehr schnell entwickelt werden, ihr Zeithorizont bleibt aber dennoch überschaubar. Und ihr Manko einer stark begrenzten Menge im Herstellungsprozess lässt sich durch die Beigabe innovativer Adjuvantien recht gut relativieren.

Adjuvantien machen aus herkömmlich entwickelten Vakzinen Pandemie-Impfstoffe

Ursprünglich sind Adjuvantien entwickelt worden, um die Immunogenität von Impfstoffen zu verbessern. Als Pionier solcher Wirkverstärker wurden bereits vor rund 90 Jahren Aluminiumsalze den Impfstoffen beigefügt, um die Ausbeute von Antigen-spezifischen Antikörpern bei Pferden zu erhöhen, die dann als passiver Schutz vor Diphtherie und Tetanus beim Menschen dienen sollten. Dies funktioniert bei Toxoid-Impfstoffen zur Neutralisierung bakterieller Toxine besonders gut. Und der Klassiker unter den Adjuvantien, Aluminiumhydroxid, wird auch heute noch einer Reihe von Impfstoffen als bewährter Wirkverstärker zugefügt.

Mit der Entwicklung moderner Adjuvantien zielt man indes nicht nur auf die gesteigerte Immunogenität von Impfstoffen, sondern auch auf eine frühere, breitere und länger anhaltende Immunantwort. Dies ist insbesondere für Menschen wichtig, deren Immunsystem beeinträchtigt ist und deshalb einen effektiveren Impfschutz benötigen, der aber bei ihnen mit herkömmlichen Mitteln allein gerade nicht zu erreichen ist. Vor diesem Hintergrund wird an der Entwicklung ganzer Adjuvans-Systeme geforscht, um durch die kombinierte Gabe mehrerer Adjuvantien die verschiedenen Protagonisten des angeborenen wie des erworbenen Immunsystems mobilisieren zu können.

Aktuell gewinnt die Entwicklung solcher Adjuvans-Systeme dadurch an Bedeutung, dass sie die Reichweite konventionell hergestellter Vakzine enorm steigern können. Schließlich lässt sich die Menge des pro Dosis erforderlichen Impfproteins durch das Adjuvans derart verringern, dass in kürzerer Zeit ein Vielfaches an Impfstoffdosen hergestellt werden kann. In Pandemiezeiten können somit mehr Menschen schneller mit einer entsprechenden Impfung versorgt werden.

Zeitplan für einen Covid-19-Impfstoff: Wunschdenken vs. Realismus

Ob nun ein Impfstoff gegen Covid-19 bereits jetzt schon in greifbare Nähe gerückt ist, wie so manche reißerische Schlagzeile in den Medien glaubhaft machen will, darf durchaus bezweifelt werden. Auch wenn die Entwickler genbasierter Impfstoffe längst mit der massenhaften Herstellung der entsprechenden mRNA begonnen haben und auch ihre Produktionskapazitäten weiter ausbauen, können die milliardenschweren Investitionen allein den Zeitplan nicht diktieren, geschweige denn den Erfolg garantieren. So vielversprechend die neue Technologie erscheinen mag, so unerprobt ist sie und hat noch keinen einzigen Impfstoff bis zur Zulassungsreife gebracht. Möglicherweise wird es doch wieder auf einen herkömmlichen Impfstoff hinauslaufen, der bei Covid-19 zuerst erfolgreich ist. Dies ist zwar keinen Sensationsbericht wert, wird aber dadurch wahrscheinlicher, dass der Impfstoffhersteller GlaxoSmithKline (GSK) seine breit aufgestellte Palette an Adjuvans-Systemen grundsätzlich allen Impfstoff-Projekten zur Kooperation anbietet, um rasch einen Pandemie-Impfstoff in großen Mengen herstellen zu können.

Welche Impfstoff-Projekte gegen Covid-19 weltweit angelaufen sind, ist – stets aktualisiert – zu finden auf den Internetseiten des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller (VFA) www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/woran-wir-forschen/impfstoffe-zum-schutz-vor-coronavirus-2019-ncov und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines

Martin Wiehl, Königstein-Falkenstein