Analyse der genetischen Treiber von Kopf-Hals-Krebs

Kopf-Hals-Krebs-Formen mit der höchsten Mortalität hängen mit Veränderungen der Chromosomen zusammen. Eine aktuelle Studie nimmt diese Assoziationen unter die Lupe und gibt Hinweise auf bessere Therapieoptionen.

Die am häufigsten vorkommenden und tödlichsten Formen von Kopf-Hals-Krebs sind HPV-negative und verursachen beispielsweise in den USA jährlich 15.000 Todesfälle. Es gebe vielfältige Therapieoptionen, unter anderem operative Therapie, Strahlen- oder Chemotherapie, so Ezra Cohen, MD, Ko-Director des Gleiberman-Head-and-Neck-Cancer-Center am Moores-Cancer-Center an der UC San Diego Health, San Diego, USA. „Allerdings sind diese Krebsformen komplex und keine Einzeltherapie funktioniert für jeden Patienten zu jeder Zeit. Deshalb wurden Immuncheckpoint-Inhibitoren entwickelt“, erklärt Cohen. Die Immuncheckpoint-Therapie hat sich seit ihrer Entwicklung in den 90er Jahren vor allem in den letzten Jahren entscheiden weiterentwickelt. Allerdings sei Therapieresistenz bei Kopf-Hals-Krebs immer noch ein Problem, schlecht verstanden und werde mit momentan gebräuchlichen Biomarker-Test weitgehend unentdeckt, so Cohen weiter.

Die aktuell in den USA zugelassene PD1-Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie führt bei circa 15 Prozent der Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom zu einer bleibenden Therapieantwort. Die restlichen 85 Prozent haben keinen Vorteil, allerdings möglicherweise schwere immunbedingte Nebenwirkungen. Wie andere Kopf-Hals-Krebs-Typen auch hat der HPV-negative Subtyp vielfältige Risikofaktoren, etwa Tabak- oder Alkoholkonsum, aber der Hauptfaktor scheinen Veränderungen der Anzahl bestimmter genetischer Kopien zu sein.

Eine aktuelle Studie von Cohen und seinen Ko-Autoren erweitert und vertieft das Wissen, wie genetische Abweichungen HPV-negativen Kopf-Hals-Krebs fördern und zeigen möglicherweise Weg zur Verfeinerung und Verbesserung der Immuncheckpoint-Therapie.

Bereits in einer im letzten Jahr publizierten Studie hat das Team die Grundlagen gelegt und gezeigt, dass der Verlust einer Kopie in einer Region auf dem p-Arm von Chromosom 9 eine Immunflucht und Resistenz gegen Immuncheckpoint-Therapie bei HPV-negativem Kopf-Hals-Krebs beeinflusst. Allerdings warfen die Ergebnisse neue Fragen danach auf, ob genetische Abweichungen möglicherweise Verluste an mehr als einem Ort auf Chromosom 9p umfassen. Die neue Studie liefert Antworten, basierend auf mutiomic, immunogenetischen Belegen aus der Analyse jeden Chromosomenbands an jedem Ort und jedem Gen in jedem Band in vier verschiedenen Patienten-Kohorten.

„Wir konnten zeigen, dass nicht nur der 9p21-Genort auf Chromosom 9p beteiligt ist, sondern auch der 9p24-Genort, der möglicherweise noch wichtiger für Entwicklung von Resistenzen gegen die Immuncheckpoint-Therapie. Überraschenderweise haben wir herausgefunden, dass Vervielfältigung dieser genetischen Regionen mit einem Überlebensvorteil mit Immuncheckpoint-Therapie assoziiert waren, zumindest was Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom betrifft“, erklärte der leitende Ko-Autor Scott Lippman, MD, Distinguished Chugai-Professor und Direktor am Moores-Cancer-Center.

Wie die Studie zeigt, waren die mittleren Überlebensraten dreimal höher, wenn Fälle mit Gewinnen in der 9p-Region behandelt wurden, insbesondere Tumore mit einer 9p24.1-Band-Expression über der 60. Perzentile verglichen mit Chemotherapie (aber niedriger unter der Transkriptionsschwelle).

Analysen des gesamten Exoms von zehn soliden Tumoren legten nahe, dass diese 9p-bezogenen Ergebnisse für die Immuncheckpoint-Therapie relevant für Plattenepithelkarzinome sein könnten, bei denen es einen 9p24.1-Gewinn beziehungsweise eine immunassoziierte Antwort gibt. Diese Ergebnisse decken eine genetisch definierte Sensitivität/Resistenz bei HPV-negativen Plattenepitheltumoren auf und adressieren unerfüllten medizinischen Bedarf an Präzisionstherapie für die betroffenen Patienten.

Nach Einschätzung Lippman könnten ihre Ergebnisse große Auswirkungen auf Forschung und Praxis der Immun-Onkologie haben. Lippman zufolge zeigen sie Basis und Modell wiederkehrender chromosomaler Veränderungen als onkogene Treiber und Schlüsseldeterminanten des Immunphänotyps und könnten zu diagnostischen Biomarker-Tests führen. (ja)