Angeborenes Immunsystem: Wie modifizierte RNA die Abwehr täuscht

Forschende der LMU haben aufgeklärt, warum bestimmte RNA-Modifikationen keine Immunantwort auslösen – ein Schlüsselmechanismus für RNA-Therapeutika.

Das angeborene Immunsystem ist die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Erreger und Fremdstoffe. Ein wesentlicher Bestandteil sind hierbei Mustererkennungsrezeptoren, die nicht-körpereigene RNA – etwa von Viren und Bakterien – erkennen und eine Immunreaktion in Gang setzen. Ein Team von LMU-Forschenden um den Immunologen Professor Veit Hornung und den Chemiker Prof. Thomas Carell hat nun den molekularen Mechanismus entschlüsselt, wie bestimmte RNA-Modifikationen diesen Rezeptoren entgehen – ein Schlüsselmechanismus für die Entwicklung von RNA-Therapeutika und mRNA-Impfstoffen.

Zentrale Mustererkennungsrezeptoren für die Identifizierung fremder RNA sind die sogenannten Toll-like Rezeptoren TLR7 und TLR8, die in bestimmten Zellorganellen – dem Endolysosom – lokalisiert sind. Allerdings müssen die RNAs erst durch bestimmte Enzyme in den Endolysosomen zerlegt werden, bevor sie von den Rezeptoren erkannt werden können – und hier liegt der Grund, warum modifizierte RNA nicht erkannt wird: „Wir konnten erstmals zeigen, dass modifizierte RNA, die Pseudouridin statt Uridin enthält, schlechter durch lysosomale Enzyme abgebaut wird. Gleichzeitig erkennen die Rezeptoren auch die Pseudouridin-enthaltenden Fragmente nicht“, erklärt Marleen Bérouti, gemeinsam mit Mirko Wagner Erstautorin der Studie.

Pseudouridin ist eine in der Natur weit verbreitete Modifikation von zellulären RNAs, insbesondere in RNA von Vertebraten ist diese Modifikation häufig vorhanden. Bereits im Jahr 2005 zeigte eine wegweisende Studie, dass Pseudouridin in synthetischer mRNA die Immunreaktion stark reduziert. Dieses Wissen bildete die Grundlage für die Entwicklung von RNA-Therapeutika und mRNA-Impfstoffen. Bei bestimmten mRNA-Impfstoffen gegen Covid etwa wurde eine verwandte Modifikation namens N1-Methylpseudouridin eingesetzt, die, wenn in RNA eingebaut, ebenfalls von den Rezeptoren nicht erkannt wird. Der von den Forschenden identifizierte Mechanismus erklärt nun mechanistisch, warum modifizierte mRNAs keine überschießende Entzündung verursachen, was gerade für die breite Anwendung dieser Technologie wichtig ist.

Die Autoren sind überzeugt, dass die neuen Erkenntnisse wichtige Ansatzpunkte für die zukünftige gezielte Entwicklung von RNA-basierten Medikamenten bieten. „Und natürlich ist es auch grundsätzlich wichtig, zu verstehen, warum körpereigene RNA nicht erkannt wird“, sagt Veit Hornung, „Welche Rolle Pseudouridin dabei spielt, untersuchen wir derzeit im Detail.“