Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bei progressivem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat FOR46 hat in einer Phase-I-Studie mit Prostatakrebspatienten, die im metastasierten, kastrationsresistenten Stadium unter einem Androgenweg-Signalinhibitor eine Progression erlitten, laut den Autoren eine „ermutigende vorläufige klinische Aktivität mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil“ gezeigt.

Bei FOR46 handelt es sich um einen vollständig humanen Antikörper, der mit dem Zytotoxin Monomethylauristatin E konjugiert ist. Der Antikörper zielt auf ein tumorselektives Epitop des Membran-Cofaktor-Proteins CD46 ab, das bei metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC) überexprimiert ist. FOR46 zeigte eine starke präklinische Aktivität in Enzalutamid-resistenten CRPC-Modellen.

In der Phase-I-Studie erhielten die Patienten zunächst eine Initialdosis von 0,1 mg/kg FOR46 intravenös alle 3 Wochen. Primäres Ziel war die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD). Mittels Vollblut-Massenzytometrie (Time-of-Flight-Zytometrie) wurden die periphere Immunantwort und die CD46-Expression in CRPC-Gewebe charakterisiert, das einer zentralen pathologischen Untersuchung unterzogen wurde.

Es wurden 56 Patienten in die Studie aufgenommen. Zu den dosislimitierenden Toxizitäten gehörten Neutropenie (n=4), febrile Neutropenie (n=1) und Fatigue (n=1). Es ergab sich eine MTD von 2,7 mg/kg Körpergewicht. Die häufigsten Nebenwirkungen (Grad ≥3) über alle Dosierungsstufen hinweg waren Neutropenie (59%), Leukopenie (27%), Lymphopenie (7%), Anämie (7%) und Fatigue (5%). Ein Fall von febriler Neutropenie (Grad 3) trat auf. Es gab keine behandlungs­bedingten Todesfälle.

Immunstimulierender Effekt

In der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Teilgruppe (Patienten mit Adenokarzinom, die mit einer Anfangsdosis von ≥1,2 mg/kg behandelt wurden; n=40) betrug das mediane radiologische progressionsfreie Überleben 8,7 Monate (Bereich: 0,1–33,9). 14 von 39 Patienten (36%), deren Daten auswertbar waren, erreichten eine Reduktion des PSA-Wertes um ≥50%. Die bestätigte Gesamtansprechrate lag bei 20% (5/25 Patienten, deren Tumoren nach RECIST beurteilbar waren). Die mediane Ansprechdauer belief sich auf 7,5 Monate.

Bei den Respondern war die Häufigkeit zirkulierender Effektor-CD8⁺-T-Zellen während der Behandlung signifikant höher. Somit löste die gezielte Ansteuerung von CD46 nach Einschätzung der Autoren einen immunstimulierenden Effekt aus, der mit den klinischen Ergebnissen assoziiert war.

(ms/BIERMANN)