Antiretrovirales Medikament verbessert Kognition im Mausmodell des Down-Syndroms

Lamivudin, ein antiretrovirales Medikament zur Behandlung von HIV, verbessert in einem Mausmodell des Down-Syndroms die kognitiven Fähigkeiten. Dies ist das Ergebnis einer gemeinsamen Studie von Forschern des Centre for Genomic Regulation (CRG) und des IrsiCaixa AIDS Research Institute in Barcelona, Spanien.

Menschen mit Down-Syndrom haben auch ein erhöhtes Risiko für die Alzheimer-Erkrankung. Chromosom 21 spielt in diesem Zusammenhang eine wichtige Rolle, da es das das Gen für das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) trägt. Ensprechend ist bei den meisten Erwachsenen über 40 Jahren mit Down-Syndrom eine Anhäufung von Amyloid nachweisbar. Pharmakologische Interventionen gibt es bislang nicht. Der gezielte Einsatz von Retrotransposons als neue, bisher unerforschte Option für das Down-Syndrom ist daher von großem therapeutischen Interesse.

Retrotransposons sind DNA-Abschnitte, die ihre Position innerhalb des Genoms ändern, indem sie RNA-Kopien von sich selbst erstellen, die an einer anderen Stelle in die DNA zurückspringen. Retrotransposons können sich in bestimmte Bereiche des Genoms einfügen und sich zufällig in genfördernden Regionen positionieren, die mit neurodegenerativen Krankheiten in Verbindung gebracht werden, wodurch ihre Aktivität verstärkt wird. Die Rate der Retrotransposition nimmt mit dem Alter und der zellulären Seneszenz zu.

Retrotransposons weisen einige Ähnlichkeiten mit HIV auf, indem sie sich schnell in Zellen replizieren, wenn auch nicht unbedingt mit pathologischen Auswirkungen. Die Autoren der Studie stellten die Hypothese auf, dass vorhandene Hemmstoffe, die derzeit auf die Replikation von HIV abzielen – wie das Enzym Reverse Transkriptase – auch zur Blockierung von Retrotransposons eingesetzt werden könnten.

“Sowohl HIV als auch Retrotransposons benötigen dasselbe Molekül, um Kopien von sich selbst herzustellen: das Enzym Reverse Transkriptase”, erklärt Dr. Bonaventura Clotet, Direktor von IrsiCaixa. “Wir wissen, dass Lamivudin, ein Reverse-Transkriptase-Hemmer, der gegen HIV eingesetzt wird, bei gealterten Mäusen die Aktivierung von Retrotransposons verringert, was mit altersbedingten Krankheiten in Verbindung gebracht werden könnte. Daher dachten wir, dass es nützlich sein könnte, um der mit dem Down-Syndrom verbundenen kognitiven Beeinträchtigung entgegenzuwirken”, fügt er hinzu.

Die Forscher verwendeten Ts65Dn-Mäuse, das bisher am meisten untersuchte Tiermodell für das Down-Syndrom. Über einen Zeitraum von vier Monaten wurden die Mäuse mit Lamivudin behandelt, während eine andere Kontrollgruppe Wasser erhielt. Anschließend führten die Forscher verschiedene Verhaltensexperimente durch, um die Bewegungsaktivität, das Wiedererkennungsgedächtnis und die Ängstlichkeit der Tiere zu testen.

Sie stellten fest, dass die mit Lamivudin behandelten Mäuse bessere kognitive Fähigkeiten zeigten. Die Autoren der Studie stellen die Hypothese auf, dass die beobachteten Vorteile von Lamivudin auf seine Wirkung auf eine oder mehrere Varianten des APP-Gens zurückzuführen sein könnten.

“Unsere Arbeit zielt darauf ab, Menschen mit Down-Syndrom und ihre Familien zu unterstützen, indem wir ihnen mehr Möglichkeiten bieten, ein unabhängiges Leben zu führen, insbesondere denjenigen, die von der Alzheimer-Krankheit im Frühstadium betroffen sind”, sagt Dr. Mara Dierssen, Forscherin am CRG und Mitautorin der Studie.

“Wir brauchen immer noch pharmakologische Behandlungen, die Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Sprachfunktionen nachhaltig verbessern oder den altersbedingten kognitiven Abbau verhindern. Diese Studie ist ein Schritt, um dies zu ändern, denn sie zeigt, dass die Retrotransposition ein interessanter Mechanismus ist, der nicht nur bei der Alterung, sondern auch bei neurologischen Entwicklungsstörungen untersucht werden sollte”, schließt Dierssen.

Lamivudin ist ein verschreibungspflichtiges Medikament, das sowohl in den Vereinigten Staaten als auch in der Europäischen Union für die Behandlung von HIV-Infektionen bei Erwachsenen und Kindern zugelassen ist. Als Nächstes planen die Forscher, klinische Studien mit dem Medikament für Menschen mit Down-Syndrom und Alzheimer-Krankheit zu starten.