APOE4 beschleunigt die Entstehung von Demenz

Etwa die Hälfte aller Patienten mit Alzheimer-Demenz trägt die problematische e4-Variante des Apolipoprotein-Gens im Erbgut. Wie genau diese Genvariante das Fortschreiten des Erkrankungsprozesses beeinflusst, hat ein Team von Forschenden des Instituts für Schlaganfall- und Demenzforschung des LMU Klinikums unter Leitung von Dr. Nicolai Franzmeier erforscht.

Für die Entstehung der Alzheimer-Demenz wesentlich ist zunächst die Verklumpung von Amyloid-Eiweißen im Gehirn, die zeitlich verzögert zur Entstehung von fehlgefalteten Tau-Eiweißen führen. Im Zuge der amyloid-assoziierten Entstehung und Ausbreitung der Tau-Ablagerungen werden schließlich Nervenzellen und  Synapsen immer weiter zerstört, was letztlich zur Demenz führt. „Die zeitliche Verzögerung, mit der Amyloid die Tau-Ausbreitung anstößt, variiert aber von Mensch zu Mensch“, erklärt Dr. Nicolai Franzmeier vom Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung des LMU Klinikums.

Für die Studie haben die Forschenden fast 370 Patienten (Durchschnittsalter >70 Jahre) untersucht. Sie wussten dabei genau, wer bereits welche kognitiven Einschränkungen hatte und wer die APOE-e4-Variante in den Genen trägt. Über einen Zeitraum von rund zwei Jahren wurden die Probanden immer wieder mit bildgebenden Verfahren (Tau- und Amyloid-PET) untersucht, um die Ausbreitung der krankhaften Amyloid- und Tau-Eiweiße im Gehirn erfassen.

Dabei zeigte sich, dass sich die Kaskade der Erkrankung bei Patienten mit der e4-Risikovariante im APOE-Gen entwickelt offenbar schneller. „Dann ist weniger Amyloid im Gehirn notwendig, um die Tau-Ausbreitung auszulösen“, erklärt Franzmeier. Das heißt: Bei Patienten mit der e4-Risikovariante scheint das Amyloid den fatalen Tau-Prozess früher zu triggern als bei Patienten ohne die e4-Risikovariante.

Angesichts der vermutlich baldigen Zulassung von Medikamenten in Europa, die Amyloid-Proteine aus dem Gehirn entfernen, deuteten die Studienergebnisse darauf hin, dass Patienten mit e4 vermutlich früher behandelt werden müssten, um die Ausbreitung von Tau und damit die Entstehung von Symptomen zu bremsen, erklärte Anna Mary Steward. Dafür spricht, dass die Anti-Amyloid-Medikamente in der klinischen Erprobungsphase bei Patienten mit e4 eine geringere klinische Wirksamkeit zeigten, so Steward: „Sie verlangsamen den Abbau der Hirnleistung lange nicht so gut, obwohl das Amyloid-Protein aus dem Gehirn weggeräumt wird, weil wahrscheinlich der nächste entscheidende Schritt im Krankheitsprozess mit Tau früher begonnen hat.“

Die Münchner Mediziner sind überzeugt, dass sich diese Hypothese mit einer spezifischen klinischen Studie erproben ließe. Franzmeier: „Der Zeitpunkt der Intervention sollte bei ApoE4-Trägern in der Alzheimer-Behandlung überdacht werden, um möglicherweise die Ausbreitung von Tau zu verlangsamen und den kognitiven Verfall abzumildern. Angesichts der Tatsache, dass 40 bis 60 Prozent der sporadischen Alzheimer-Patienten die e4-Variante tragen, ist dies für die Zukunft der Anti-Amyloid-Therapien von entscheidender Bedeutung.“