ApoE4 erhöht das Risiko für Alzheimer durch gestörten Fettstoffwechsel

ApoE4 erhöht das Risiko für Alzheimer. Eine aktuelle Studie zeigt, dass die Genvariante den Energiestoffwechsel der Nervenzellen beeinträchtigt. Dadurch können Neuronen im Alter weniger flexibel auf Glukosemangel reagieren.

Die Genvariante ApoE4 gilt schon lange als wichtigster genetischer Risikofaktor für eine im Alter auftretende Alzheimer-Demenz. Wer sie besitzt, hat im Vergleich zu Nicht-Trägern ein zwölfmal so hohes Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Die nah verwandte Genvariante ApoE3, die beim Menschen am häufigsten vorkommt, erhöht die Anfälligkeit für das Leiden hingegen anscheinend nicht. Der Grund für diesen Unterschied war bislang unklar.

Eine neue Studie in „Nature Metabolism“ liefert nun neue Einblicke: Wenn Glukose knapp ist, können Neuronen, die dem ApoE3-Protein ausgesetzt sind, langkettige Fettsäuren als alternative Energiequelle nutzen. Dieser lebenswichtige Stoffwechselweg ist im ApoE4-Gehirn blockiert.

„Die Fähigkeit, Glukose zu verwerten, nimmt im alternden Gehirn ab, sodass die Nervenzellen gezwungen sind, alternative Energiequellen zu nutzen“, erklärt Letztautor Prof. Thomas Willnow vom Max Delbrück Center und der Universität Aarhus in Dänemark. „ApoE4 hindert die Neuronen anscheinend daran, Fette als alternative Energiequelle zu nutzen, wenn die Versorgung mit Glukose nachlässt.“

Gestörte Lipidaufnahme durch ApoE4

Um zu verstehen, warum die ApoE4-Variante das Risiko für Alzheimer im Vergleich zu ApoE3 so dramatisch erhöht, nutzten die beiden Erstautorinnen Dr. Anna Greda, und Dr. Jemila Gomes gentechnisch veränderte Mäuse, die das menschliche ApoE3– oder ApoE4-Gen trugen. In ihrem Mausmodell fanden sie heraus, dass das Protein ApoE3 mit dem Rezeptor Sortilin interagiert, um Fettsäuren in die Nervenzellen zu transportieren. ApoE4 hingegen stört die Funktion von Sortilin und verhindert so die Aufnahme der Lipide in die Neuronen.

Im nächsten Schritt prüften die Wissenschaftler, ob ihre Erkenntnisse auch für die Gesundheit des menschlichen Gehirns relevant sind. Sie nutzten dafür Neurone und Astrozyten mit verschiedenen ApoE-Genvarianten, die sie aus menschlichen Stammzellen gezüchtet hatten. In den gezüchteten Zellen konnte das Team erneut beobachten, dass ApoE3 es den Neuronen ermöglichte, langkettige Fettsäuren zu verstoffwechseln. ApoE4 hingegen unterband diese Fähigkeit.

„Mithilfe der transgenen Mausmodelle und der aus Stammzellen gewonnenen menschlichen Gehirnzellen-Modelle haben wir entdeckt, dass der Stoffwechselweg, über den Nervenzellen Lipide zur Energiegewinnung verbrennen, in Anwesenheit von ApoE4 nicht funktioniert. Denn diese ApoE-Variante blockiert den für die Lipidaufnahme erforderlichen Rezeptor auf den Nervenzellen“, fasst Greda zusammen.

Ansätze für neue Therapien

„Unsere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Gehirn mit zunehmendem Alter in hohem Maße darauf angewiesen ist, für die Energiegewinnung von Glukose auf Lipide umschalten zu können“, fügt Gomes hinzu. „Menschen, die das ApoE4-Gen besitzen, sind dazu offenbar nicht in der Lage – was ihr Risiko für eine Unterversorgung und den Tod von Nervenzellen im Alter erhöht.“ Die Studie eröffne jedoch neue Wege für Interventionen, um die Nutzung von Lipiden als Energiequelle bei ApoE4-Trägern zu verbessern, so Gomes.

Medikamente, die die Verwertung von Lipiden beeinflussen, seien bereits auf dem Markt, ergänzt Willnow. Diese Wirkstoffe könnten nun auf ihr Potenzial bei Menschen mit der ApoE4-Genvariante untersucht werden. Nachgewiesen haben die Forschenden schon, dass der Wirkstoff Bezafibrat den Fettsäurestoffwechsel in ApoE4-exprimierenden Zellen wiederherstellen kann. Natürlich müssten solche Medikamente in klinischen Studien getestet werden, betont Willnow. „Ich bin aber zuversichtlich, dass unsere Forschung neue Behandlungsmöglichkeiten gegen diese verheerende Krankheit aufzeigen wird.“