ApoE4: Vom Risikogen zur genetischen Alzheimer-Erkrankung?

Als wichtigstes Risikogen der spät auftretenden Alzheimer-Demenz zählte bislang Apolipoprotein E, wenn es in der Isoform e4 vorliegt (ApoE4). Nun zeigt eine Untersuchung spanischer Forscher, dass es sich bei ApoE4 vermutlich nicht nur um ein Risikogen handelt, sondern um eine genetische Variante von Alzheimer.

Vom Apolipoprotein-E-Gen (ApoE) existieren drei Isoformen: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Während ApoE2 sogar mit einem schützenden Effekt vor Alzheimer-Demenz in Verbindung gebracht wird, zeigen ApoE4-Homozygote ein bis zu 15 Prozent höheres Risiko für die Erkrankung. Etwa zwei Prozent der Bevölkerung sind ApoE4-homozygot, etwa 60 Prozent ApoE3-homozygot.

Um die Hypothese zu testen, dass zwei Kopien von ApoE4 im Erbgut als eine weitere Form der genetisch bedingten Alzheimer-Demenz angesehen werden kann, analysierte ein spanisches Forscherteam Daten des National Alzheimer’s Coordinating Center und von fünf weiteren großen Kohorten. Die Ergebnisse zeigen, dass fast alle ApoE4-Homozygoten eine Alzheimer-Pathologie aufwiesen und im Vergleich zu ApoE3-Homozygoten ab einem Alter von 55 Jahren signifikant höhere Werte von Alzheimer-Biomarkern hatten. Im Alter von 65 Jahren wiesen fast alle ApoE4-Homozygoten abnormale Amyloidwerte im Nervenwasser auf, und bei 75 Prozent konnten Amyloid-Ablagerungen im Gehirn nachgewiesen werden. Das Auftreten dieser Marker nahm mit steigendem Alter zu, was auf ein nahezu vollständiges Auftreten der Alzheimer-Krankheit bei ApoE4-Homozygoten hindeutet.

Den Studienautoren zufolge entspricht die Vorhersagbarkeit des Symptombeginns und die Abfolge der Biomarkerveränderungen bei ApoE4-Homozygoten denen bereits bekannter genetischer Alzheimer-Varianten. Sie schlussfolgern daher, dass ApoE4-Homozygotie eine genetisch bedingte Form der Alzheimer-Krankheit darstellt, was wiederum auf die Notwendigkeit individualisierter Präventionsstrategien, klinischer Studien und Behandlungen hinweist.

Dies unterstützt auch Prof. Alfredo Ramírez, Leiter der Sektion Molecular Neuropsychiatry an der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Uniklinik Köln: „Auf der Grundlage dieser Ergebnisse sollte das Konzept der genetisch bedingten Alzheimer-Krankheit geändert werden, indem ApoE4 als ein genetisch bedingtes Gen aufgenommen wird. Dies könnte auch Auswirkungen auf die Klassifizierung seltener Varianten haben, die in anderen Genen identifiziert wurden, die als Risikofaktoren für Alzheimer gelten, wie TREM2, SORL1 und ABCA7.“

Prof. Elisabeth Stögmann, Leiterin der Ambulanz für Gedächtnisstörungen und Demenzen und Oberärztin an der Medizinischen Universität Wien, Österreich, zufolge sollte eine ApoE4-Homozygotie hingegen nicht einer autosomal dominanten Alzheimer-Demenz gleichgesetzt werden. „Die Vererbung dieses Genstatus an Nachkommen folgt einem anderen Muster, nämlich einem sogenannten semi-dominanten Modus: Es wird an Nachkommen lediglich ein ApoE4-Allel vererbt, dieses allein ist aber nicht ausreichend, um die Erkrankung in oben genannter Form auszulösen“, erklärte die Wissenschaftlerin.

In der S3-Leitlinie für Demenzen wird „eine Bestimmung des Apolipoprotein-E-Genotyps als genetischer Risikofaktor aufgrund mangelnder diagnostischer Trennschärfe und prädiktiver Wertigkeit im Rahmen der Diagnostik nicht empfohlen“.

Auch Dr. Nicolai Franzmeier, Junior Research Group Leader Alzheimer’s Disease Neuroimaging am Institute for Stroke and Dementia Research (ISD) der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), kann aktuell nicht empfehlen, sich auf ApoE4 testen zu lassen, „da daraus keine therapeutische Konsequenz resultiert“. In der Zukunft könne eine ApoE4-Genotypisierung aber sicherlich relevant für die Früherkennung und Therapie werden, „sofern wir es schaffen, vernünftige Behandlungsansätze zu entwickeln“, erklärte der Wissenschaftler.