ASCO 2025: Kein Erfolg mit neoadjuvanter Therapie bei aggressivem Prostatakrebs – aber interessanter Nebenbefund

Eine aktuelle US-Studie, die auf dem Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) am 3. Juni in Chicago (IL, USA) vorgestellt wurde, ergab keinen Erfolg bei der neoadjuvanten Vorbehandlung bestimmter Prostatakrebspatienten mit Niraparib. Jedoch offenbart die Studie nach Ansicht der Autoren die Bedeutung zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) als prognostischem Marker.

Das UC Davis Comprehensive Cancer Center in Sacramento (TX, USA) testete in einer Pilotstudie der klinischen Phase II (NCT04030559) das Medikament Niraparib, einen Inhibitor der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARPi) vor einer radikalen Prostatektomie. Die Forscher hofften, dass dies insbesondere Männern helfen könnte, die Prostatakrebs mit spezifischen Mutationen in DNA-Reparaturgenen haben. Ziel war es, auf diese Weise ein Wiederauftreten des Krebses nach der Operation zu verhindern.

An der Studie nahmen insgesamt elf Männer mit Hochrisiko-Prostatakrebs und bestimmten Biomarkern, insbesondere Genmutationen, teil. Ursprünglich sollten 30 Patienten in die Studie aufgenommen werden. Jeder Patient erhielt 90 Tage lang täglich 200 mg Niraparib, bevor er sich der Operation unterzog.

Die Studiengruppe hatte ein medianes Alter von 68 Jahren und einen medianen PSA-Wert von 10,7 ng/ml bei Diagnose. Zu den genetischen Veränderungen gehörten Keimbahnmutationen in BRCA2, MSH6 und CHEK2 sowie somatische Mutationen in ATM, SPOP, KMT2C und KMT2D.

Primärer Endpunkt verfehlt

Der primäre Endpunkt, definiert als vollständige oder partielle pathologische Remission (minimale Resterkrankung, definiert als <0,5 cm³ Resttumor) wurde nicht erreicht: Es wurde kein vollständiges oder partielles pathologisches Ansprechen beobachtet. Das PSA-Ansprechen unter Niraparib war jedoch bei den Patienten verschieden. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten liegt das Überleben ohne biochemische Progression (sekundärer Endpunkt) für die Gesamtkohorte bei 56%.

Ein Patient mit biallelischem Verlust von BRCA2 (Keimbahn und somatisch) und gleichzeitiger ATM-Mutation wies die stärkste Veränderung des PSA-Wertes (-76%) auf, mit deutlicher radiologischer Regression im Magnetresonanztomogramm. Innerhalb von sieben Wochen nach der Niraparib-Behandlung stellten die Wissenschaftler einen Rückgang der ctDNA für die somatischen Mutationen fest, die per Next Generation Sequencing in der Prostatabiopsie vor der Niraparib-Behandlung (ATM und PIK3R1) beobachtet wurden. Bemerkenswert ist auch, dass nach zwölf Wochen im Serum dieses Patienten eine neue Reversionsmutation in BRCA2 auftrat, die nach Absetzen von Niraparib verschwand. Diese BRCA2-Reversionsmutation wurde auch im Prostatektomiegewebe nachgewiesen. Die Forscher vermuten, dass solche frühen Reversionsmutationen zur PARPi-Resistenz bei hormonsensitivem Prostatakrebs beitragen können.

ctDNA als Biomarker

Die ctDNA-Analyse könnte sich nach Ansicht der Studienautoren als nützlich erweisen, um die Tumorentwicklung und Resistenzmechanismen in Echtzeit zu verfolgen. „Diese Studie zeigt, wie komplex Prostatakrebs sein kann, insbesondere bei Männern mit bestimmten Genmutationen“, sagte Marc Dall’Era, Leiter der Abteilung für Urologische Chirurgie bei UC Davis Health und leitender Forscher. „Obwohl das Ansprechen unterschiedlich war, insbesondere bei Patienten mit BRCA2-Mutationen, weist diese Studie darauf hin, dass ctDNA ein vielversprechendes Instrument ist, um zu identifizieren, wer von gezielten neoadjuvanten Therapien profitieren könnte.“

Das Forschungsteam analysiert die Daten nun weiter, um besser zu verstehen, warum manche Krebsformen behandlungsresistent sind, und um zukünftige Therapien zu entwickeln, die individueller auf den Einzelnen zugeschnitten sind.

(ms)