ASH 2020: Genetische Varianten könnten erklären, warum manche Menschen schwer an COVID-19 erkranken und andere nicht

Warum manche Menschen, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, nur wenige oder gar keine Symptome haben und andere schwer krank werden, beschäftigt Ärzte auf der ganzen Welt nach wir vor. Ein Forschungsbereich ist, ob bestimmte genetische Mutationen bei einigen Patienten den Verlauf von COVID-19 beeinflussen könnten. Neue Erkenntnisse dazu wurden Anfang Dezember bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt.

So haben Forscher in Griechenland festgestellt, dass Varianten in mehreren Komplement-regulierenden Genen und ADAMTS13, die traditionell mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) assoziiert sind, auch bei einer Untergruppe von Patienten vorhanden sind, die mit schwerer COVID-19-Erkrankung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, darunter viele auf die Intensivstation. Tatsächlich wurde bei einem von drei Patienten in der Studie eine Kombination dieser Varianten oder Mutationen festgestellt.

Das Komplementsystem trägt als Teil des Immunsystems zur Bekämpfung von Bakterien, Krankheitserregern und Viren bei. Bei Menschen mit bestimmten genetischen Keimbahnvarianten kann ein auslösendes Ereignis, beispielsweise eine systemische Entzündung oder ein Virus, zu einer Überaktivierung des Komplement-Systems führen, die eine TMA auslösen kann.

Ähnlich zu dem, was Ärzte in einigen schweren COVID-19-Fällen sehen, ist eine TMA durch Gerinnsel in den kleinen Gefäßen der Hauptorgane, am häufigsten der Nieren, gekennzeichnet. Die Forscher erklären, dass bei einer COVID-19-Infektion die Krankheit auf die Lunge abzielt. Interessanterweise haben viele Patienten mit TMA keine Grunderkrankungen, so dass angenommen wird, dass die genetischen Varianten eine entscheidende Rolle spielen.

“Es gibt Studien, die eine Komplement-Überaktivierung bei COVID-19 bestätigen, die möglicherweise auf das Virus selbst oder auf die genetische Anfälligkeit der Patienten zurückzuführen ist, und das haben wir untersucht”, sagte die Hämatologin und Erstautorin dieser Studie, Dr. Eleni Gavriilaki vom George Papanikolaou General Hospital, Thessaloniki, Griechenland.

„Wir fanden heraus, dass Menschen mit TMA-assoziierten Mutationen eine genetische Anfälligkeit für schwere COVID-19-Erkrankungen aufweisen können, wobei die Rate der Krankenhausaufenthalte auf der Intensivstation erhöht war – im Vergleich zu Patienten, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, sich jedoch von einem normaleren Verlauf erholten. Unsere Studie bestätigt auch, dass das Komplement-System ein zweischneidiges Schwert ist: Für manche Menschen kann es gut oder schlecht sein. “

Diese prospektive Studie umfasste 60 aufeinanderfolgende erwachsene Patienten (34 Männer und 26 Frauen), die zwischen April und Mai 2020 mit bestätigtem COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Der Schweregrad von COVID-19 wurde nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als mittelschwer bis schwer oder als kritisch eingestuft und zusätzliche Informationen zur Anamnese und zum Verlauf der Patienten wurden bis zur Entlassung oder zum Tod aufgezeichnet.

Die Forscher erhielten Patienten-DNA aus Proben peripheren Blutes und führten ein Next-Generation-Sequencing durch. Im Fokus standen 11 Gene, von denen bekannt ist, dass sie mit TMAs assoziiert sind (Komplementfaktor H/CFH, CFH-verwandt, CFI, CFB, CFD, C3, CD55, C5, MCP, Thrombomodulin/THBD, ADAMTS13). Anschließend verglichen sie dies mit dem normalen menschlichen Genom, um festzustellen, ob der Patient irgendwelche Varianten oder Mutationen hatte.

Von den 60 mit COVID-19 hospitalisierten Patienten hatten 40 (66%) eine mittelschwere/schwere Erkrankung und 20 (34%) eine kritische Erkrankung, die auf der Intensivstation behandelt werden musste. Insgesamt 11 Patienten (18%) starben während des Studienzeitraums an COVID-19.

Die Forscher identifizierten fünf Komplement-assoziierte Varianten, die bei einer schwereren COVID-19-Erkrankung eine Rolle zu spielen schienen, darunter ein Gen, das sowohl mit dem Komplement-System als auch mit der Koagulation zusammenhängt und möglicherweise mehr über das thrombotische Profil von COVID-19 erklärt. Varianten in diesem Gen wurden bei einem Drittel der Patienten gefunden, von denen die meisten auf der Intensivstation waren. Sieben – oder 11,7% der Patienten – trugen eine schädliche oder wahrscheinlich schädliche Variante in einem dieser Gene.

Die schädliche Variante ADAMTS13 (rs2301612, Missense) wurde bei 28 (46%) Patienten gefunden. Die Forscher entdeckten auch zwei Varianten, die zuvor bei mit Komplement-System assoziierten Erkrankungen nachgewiesen wurden: rs2230199 im C3-Gen (13 Patienten) und rs800292 im CFH-Gen (26 Patienten).

Davon hatten 22 Patienten eine Kombination dieser charakterisierten Varianten. Diese Kombination war signifikant mit einer kritischen Erkrankung verbunden, die eine Intensivpflege erforderte, sowie mit anderen Markern für die Schwere der Erkrankung (niedrige Lymphozytenzahlen und ein hohes Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten). Die Forscher identifizierten auch eine Schutzvariante bei fünf Patienten, von denen keiner eine Intensivpflege benötigte.

Interessanterweise zeigten die Daten, dass Männer eine höhere Häufigkeit von Varianten hatten, die mit einer schwereren COVID-19-Infektion assoziiert waren, was nach weiteren Untersuchungen erklären kann, warum Männer mit COVID-19 tendenziell schlechtere Verläufe haben als Frauen.

Es wurde festgestellt, dass die Betreuung auf der Intensivstation unabhängig vorhersagt, dass ein Patient mindestens zwei Varianten hat, was darauf hindeutet, dass bestimmte Varianten für einen molekularen Test ausgewählt werden könnten, um Ärzten bei der Identifizierung von Hochrisikopatienten in der klinischen Praxis zu helfen, sagte Gavriilaki.

Dies sind wichtige Informationen, da Forscher nach neuen Algorithmen oder genetischen Tests suchen, mit denen Ärzte feststellen können, ob ein Patient eine Mutation aufweist, die eine genauere Überwachung und eine aggressive COVID-19-Behandlung rechtfertigen würde. Laufende Analysen der Daten, die zusätzliche Patienten umfassen, werden untersuchen, welche Varianten mit dem Tod verbunden waren.

Das Team hofft, dass diese Ergebnisse Studien unterstützen werden, in denen untersucht wird, ob Komplement-Inhibitoren für einige Patienten mit COVID-19 eine weitere potenzielle Behandlung darstellen könnten.

“Inhibitoren sind eine Kategorie von Arzneimitteln, von denen wir wissen, dass sie sicher und wirksam sind. Sie könnten möglicherweise bei einigen COVID-19-Patienten wirken, indem sie übermäßige thrombotische und entzündliche Reaktionen abschwächen”, sagte Gavriilaki und fügte hinzu, dass derzeit klinische Studien laufen, um ihre Wirksamkeit zu testen. Das G Papanikolaou Hospital nimmt an einer Phase-III-Studie zum Komplementinhibitor AMY-101 in Griechenland teil.

“Diese sind wichtig, denn selbst wenn wir den Impfstoff haben, wird bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem erwartet, dass sie immer noch eine schwere und kritische COVID-19-Infektion haben, und wir müssen Wege finden, um diesen Patienten langfristig zu helfen”, sagte sie.

376: Thrombotic Microangiopathy Variants Are Independently Associated with Critical Disease in COVID-19 Patients