ASH 2021: Studien beleuchten neue Ansätze für das Screening auf Bluterkrankungen und ihre Behandlung

Drei Studien, die während der 63. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt wurden, werfen ein Schlaglicht auf neue Ansätze zum Screening und für die Behandlung von Bluterkrankungen sowie einen unerwarteten, potenziellen Zusammenhang zwischen einer Blutanomalie und der Alzheimer-Krankheit.

Die erste Studie zeigt, wie durch den Einsatz hochsensibler Screening-Techniken zur Früherkennung von Blutanomalien Menschen mit hohem Risiko für ein Multiples Myelom (MM) früher erkannt werden können – insbesondere Patienten mit schwarzer Hautfarbe und solche mit einem Verwandten 1. Grades mit der Krankheit – und ihnen somit ein schnellerer Zugang zur Behandlung ermöglicht wird.

Die zweite zeigt einen überraschenden möglichen Zusammenhang zwischen einer recht häufigen Blutanomalie bei älteren Erwachsenen und einem verringerten Risiko für die Alzheimer-Krankheit.

Und in der dritten – der bisher größten Studie zur Gentherapie einer Blutkrankheit – berichten Forschende über eine neuartige Behandlungsstrategie, die das Potenzial hat, sowohl die Lebensqualität als auch die Lebensqualität von Patienten mit einer schweren Form einer erblichen Blutkrankheit dramatisch zu verbessern.

„Jede dieser Studien ist auf ihre Weise überzeugend“, sagte der Moderator der Pressekonferenz, Dr. Joseph Mikhael vom Translational Genomics Research Institute in Phoenix, USA. „Die erste ist ein starkes Argument für das Screening von Menschen mit hohem Risiko für ein MM. Dies könnte wichtige Auswirkungen auf die gesundheitliche Chancengleichheit haben, da das MM bei Afroamerikanern doppelt so häufig vorkommt wie in der Allgemeinbevölkerung. In der 2. Studie ist der mögliche Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit faszinierend und natürlich ist jeder neue Ansatz wünschenswert, der den Verlauf dieser schrecklichen Krankheit ändern könnte. Nicht zuletzt bietet die 3. Studie einen willkommenen neuen Ansatz, der die Last durch eine verheerende Bluterkrankung, die Beta-Thalassämie, verringern könnte.“

Ältere Menschen mit einem hohen Risiko für eine MM-Vorläufererkrankung profitieren möglicherweise von einem Screening

152: High Prevalence of Monoclonal Gammopathy in a Population at Risk: The First Results of the Promise Study

Die ersten Ergebnisse der bisher größten Screening-Studie, die in den USA zu Menschen mit hohem Risiko für das MM durchgeführt wurde, zeigen, dass ältere Erwachsene, die schwarz sind oder ein unmittelbares Familienmitglied mit einer aktuellen oder früheren Blutkrebserkrankung haben, höhere Raten einer Vorläufererkrankung des MMs aufweisen und möglicherweise von regelmäßigen Screenings und frühzeitigen Interventionen profitieren, die der Krankheit vorbeugen könnten.

„Wir wissen, dass bei Krebsarten wie Brust- und Lungenkrebs Screenings, Früherkennung und frühe Interventionen das Überleben der Patienten entscheidend beeinflussen können“, sagte Dr. Irene M. Ghobrial vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston, USA. „Wir haben erstmals gezeigt, dass es mit hochsensiblen Screening-Techniken letztendlich möglich sein könnte, das Überleben von Menschen mit erhöhtem Risiko für ein MM zu verbessern.“

Eine Vorläufererkrankung, die als monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) bezeichnet wird, birgt ein Risiko von 1% pro Jahr, zu einem MM fortzuschreiten. Das bestimmende Merkmal der MGUS ist ein mäßig erhöhter Blutspiegel von Protein, das als monoklonales oder M-Protein bekannt ist und von Plasmazellen hergestellt wird. Die MGUS habe keine Anzeichen oder Symptome und derzeit untersuchten Ärzte Patienten nicht routinemäßig darauf, sagte Ghobrial.

Eine frühere Studie schätzte, dass 3% der Amerikaner im Alter ≥50 eine MGUS haben, aber diese Studie wurde an Menschen überwiegend europäischer Abstammung durchgeführt. Obwohl Studien gezeigt haben, dass Menschen afrikanischer Abstammung und Menschen mit Blutkrebs in der Familienanamnese ein erhöhtes Risiko für ein MM haben, hatte keine frühere Studie die Prävalenz der MGUS in einer prospektiv beobachteten Hochrisikopopulation untersucht.

Die 2019 gestartete PROMISE-Studie zielt darauf ab, 30.000 Menschen im Alter von 40-75 Jahren aufzunehmen, die ein überdurchschnittliches Risiko für ein MM haben, weil sie schwarz sind oder ein Elternteil, Geschwister oder Kind mit MM oder einem anderen Blutkrebs in der Vorgeschichte haben. Die Studienteilnehmer stellen eine Blutprobe zur Verfügung, die sowohl mit herkömmlichen als auch mit neueren hochempfindlichen Techniken auf eine MGUS getestet wird. Alle Teilnehmer der PROMISE-Studie, die positiv auf eine MGUS getestet wurden, werden zur weiteren Untersuchung und Nachsorge an einen Facharzt für die Behandlung von Blutkrebs überwiesen.

Um sicherzustellen, dass Menschen afrikanischer Abstammung in der Studienpopulation angemessen vertreten sind, identifizierten und untersuchten Ghobrial und seine Kollegen auch Menschen mit dunkler Hautfarbe, die Blutproben zu einem großen biologischen Probenlager, der Mass General Brigham Biobank in Boston, beigetragen hatten. Für diese Kohorte lagen Nachbeobachtungsdaten von bis zu 10 Jahren vor. In der aktuellen Studie berichten Sie über die vorläufigen Ergebnisse des Screenings für 7622 Teilnehmer, darunter 2439 Afroamerikaner.

„Unsere ist die größte Kohorte schwarzer Menschen, die für eine Myelom-Screening-Studie rekrutiert wurde, und die erste prospektive Studie, die aktiv Menschen mit hohem Risiko für ein MM rekrutiert, sie über den Lauf der Zeit nachverfolgt, um die Prävalenz der MGUS genau abzuschätzen und die Ergebnisse von Patienten mit dieser Vorläufererkrankung zu untersuchen“, sagte Ghobrial.

„Mithilfe von Screening-Techniken, die derzeit in Arztpraxen verfügbar sind, zeigen wir, dass die Prävalenz der MGUS in einer Hochrisikopopulation über 50 Jahren – schwarze Menschen und solche mit einem Verwandten 1.Grades mit Blutkrebs – doppelt so hoch ist wie in der allgemeinen Bevölkerung der Vereinigten Staaten“, sagte sie. „Mithilfe einer neuartigen, hochempfindlichen Screening-Technik (Massenspektrometrie) haben wir bei 14% der Teilnehmer eine MGUS nachgewiesen. Und wenn wir die Möglichkeiten der Massenspektrometrie voll ausschöpfen, um selbst kleinste Mengen von M-Protein im Blut nachzuweisen, können wir das Protein bei 42% der Hochrisikopopulation über 50 Jahren nachweisen.“

Als die Forscher die Follow-up-Daten der Teilnehmer untersuchten, deren Proben aus der Biobank stammten, stellten sie fest, dass nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,5 Jahren diejenigen mit einem beliebigen M-Protein-Spiegel negative gesundheitliche Auswirkungen hatten, die sich als leichte höhere Sterblichkeitsrate jeglicher Ursache manifestierte, verglichen mit Menschen, die kein M-Protein im Blut hatten.

„Dies deutet darauf hin, dass Menschen mit M-Protein nicht nur einem MM, sondern auch anderen Erkrankungen ausgesetzt sind, einschließlich anderer Blutkrebsarten und Herzinfarkten“, sagte

Ghobrial. „Wir glauben, dass diese Ergebnisse ein starkes Argument dafür sind, dass ältere Erwachsene, die schwarz sind oder einen Verwandten 1. Grades mit Blutkrebs haben, von regelmäßigen, hochsensitiven Screenings und Frühinterventionen profitieren könnten.“

In Zukunft hoffen Ghobrial und ihr Forschungsteam, dass die PROMISE-Studie dazu beitragen wird, die Faktoren zu identifizieren, die zur Entwicklung einer MGUS beitragen, die dazu führen, dass eine MGUS bei einigen Menschen zu manifestem Krebs fortschreitet, bei anderen jedoch nicht, und die in negativen gesundheitlichen Auswirkungen bei Menschen resultieren, die einen einen M-Protein-Spiegel jeglicher Höhe im Blut aufweisen.

Mutationen, die das Risiko für Blutkrebs und Herzerkrankungen erhöhen, sind mit geringeren Wahrscheinlichkeiten für eine Alzheimer-Erkrankung verbunden

5: Clonal Hematopoiesis Is Associated with Reduced Risk of Alzheimer’s Disease

Zufällige Veränderungen in bestimmten Genen, die dazu führen, dass sich blutbildende Stammzellen unkontrolliert ansammeln und die nachweislich das Risiko, an Blutkrebs zu erkranken, verzehnfachen, könnten mit einem verringerten Alzheimer-Risiko assoziiert sein.

„Wir haben das Gegenteil von dem gefunden, was wir erwartet hatten“, sagte Dr. Siddhartha Jaiswal von der Stanford University, USA. „Unsere Hypothese war, dass diese Mutationen mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko verbunden sind, aber wir fanden insgesamt ein um 35-40% reduziertes Alzheimer-Risiko, wenngleich es sich um einen Zusammenhang handelt und nicht die Kausalität adressiert.“

Die Mutationen, die zusammenfassend als klonale Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial (CHIP) bezeichnet werden, treten mit zunehmendem Alter immer häufiger auf und werden eher erworben als vererbt. Eine CHIP wird bei ≥10-20% der Menschen über 70 Jahren gefunden. Frühere Studien haben gezeigt, dass Menschen mit CHIP eine Wahrscheinlichkeit von etwa 1% pro Jahr haben, an Leukämie oder einem anderen Blutkrebs zu erkranken und ein fast doppelt so hohes durchschnittliches Risiko für eine Herzerkrankung aufweisen. Die CHIP selbst hat keine Anzeichen oder Symptome und wird in der Regel nur erkannt, wenn eine Person auf eine andere Erkrankung hin genetisch getestet wird (z. B. auf einen soliden Tumor oder unerklärlich niedrige Blutzellzahlen).

Nach Angaben der Alzheimer’s Association leben derzeit schätzungsweise 6,2 Mio. Amerikaner im Alter ≥65 Jahren mit der Alzheimer-Krankheit, einer fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankung, von der jetzt angenommen wird, dass sie mit Veränderungen im Gehirn beginnt, die ≥20 Jahre vor dem Auftreten von Symptomen beginnen. Die meisten Menschen, die die Krankheit entwickeln, haben die spät einsetzende Form, bei der sich die Symptome ab Mitte 60 bemerkbar machen. Derzeit verfügbare Behandlungen können Symptome wie Gedächtnisverlust vorübergehend verbessern, stoppen jedoch nicht den Hirnschaden, der dazu führt, dass sich die Krankheit mit der Zeit verschlimmert. Obwohl kein spezifisches Gen als Ursache der spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit identifiziert wurde, beeinflusst das Tragen einer Variante eines Gens, das als APOE bekannt ist, das Risiko einer Person, die Krankheit zu entwickeln.

„APOE hat verschiedene Formen“, sagte Jaiswal. „Die für Alzheimer am relevantesten sind die Variante e2, die das Risiko senkt, e3, die sich risikoneutral auswirkt, und e4, die das Risiko deutlich erhöht. In unserer Studie schien eine CHIP keine Wirkung zu haben, wenn die Menschen die schützende e2-Form des Gens hatten. Aber für Träger von e3 und e4 war die mit CHIP verbundene Risikoreduktion vergleichbar oder höher als die von APOE e2.“

Jaiswal und seine Kollegen analysierten anonymisierte Daten von 5730 Menschen, die Blutproben zu einer von 2 großen, laufenden Präzisionsmedizinstudien beitrugen: zu Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed), gesponsert vom National Heart, Lung, and Blood Institute, und dem Alzheimer’s Disease Sequencing Project, gesponsert vom National Human Genome Research Institute und dem National Institute on Aging. Sie ordneten Daten passend danach zu, ob Personen eine CHIP- und eine APOE-Mutation trugen oder nicht. Die beiden Kohorten waren zu etwa 60% weiblich, mit einem Durchschnittsalter von 60-80 Jahren und überwiegend weiß. Sie fanden einen Zusammenhang zwischen CHIP-Mutationen und einer geringeren Wahrscheinlichkeit, eine Alzheimer-Krankheit oder Veränderungen im Gehirn zu entwickeln, die typischerweise bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit beobachtet werden.

Die Forscher untersuchten auch Gehirngewebeproben von Autopsien, die bei acht Spendern mit CHIP durchgeführt wurden, von denen sechs zum Zeitpunkt ihres Todes kognitiv normal waren. Sie identifizierten eine CHIP-Mutation in Mikroglia, welche „die Immunzellen des Gehirns“ darstellten, sagte Jaiswal.

„Frühere Studien haben gezeigt, dass die Alzheimer-Krankheit größtenteils eine Krankheit der Mikroglia ist“, sagte er. „Andere Studien – von unserer Gruppe und anderen – haben gezeigt, dass die Mutationen, die eine CHIP verursachen, die Immunantwort des Körpers fehlregulieren, was zu einer Entzündung führt, die unserer Meinung nach die zugrunde liegende Ursache für das erhöhte Risiko für Herzerkrankungen bei CHIP-Trägern ist.“ Zudem bestehe seit langem der Verdacht, dass Entzündungen bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielen, fügte Jaiswal hinzu.

„Wir denken jetzt, dass die Aufgabe der Mikroglia darin bestehen könnte, giftige Proteinklumpen, die sich im Gehirn von Menschen mit Alzheimer ansammeln, zu entfernen. Wenn wir älter werden, können normale Mikroglia dies weniger gut tun, aber etwas an der CHIP-Mutation kann es den mutierten Mikroglia ermöglichen, diese Aufgabe weiterhin effektiv zu erfüllen. Dies zu beweisen – und herauszufinden, was an der CHIP-Mutation diese Schutzwirkung ausübt – könnte letztendlich zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für die Alzheimer-Krankheit führen“, erklärte er.

Jaiswal warnte, dass die aktuellen Ergebnisse zwar einen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein der CHIP-Mutation und einem verringerten Risiko für die Alzheimer-Krankheit aufzeigen, er und sein Team jedoch nicht bewiesen hätten, dass die Mutation direkt das Potenzial für ein verringertes Risiko erklärt.

Patienten mit Beta-Thalassämie erreichen nach einer Gentherapie Transfusionsunabhängigkeit

573: Restoring Iron Homeostasis in Pts Who Achieved Transfusion Independence after Treatment with Betibeglogene Autotemcel Gene Therapy: Results from up to 7 Years of Follow-up

In einer internationalen Studie, der bisher größten zur  Gentherapie für eine Blutkrankheit, konnten Patienten mit einer schweren genetischen Störung, die zuvor auf regelmäßige Bluttransfusionen angewiesen waren, um am Leben zu bleiben, im Median 32 Monate ohne Transfusion auskommen, nachdem sie eine einzige Infusion ihrer eigenen blutbildenden Stammzellen, deren ursächliche Mutation korrigiert wurde, erhalten hatten.

„Für diese Patienten – von denen viele seit Jahrzehnten auf Transfusionen angewiesen sind – ist es eine außergewöhnliche – fast unvorstellbare Errungenschaft – auf chronische Transfusionen verzichten zu können“, sagte Studienautor Dr. Alexis A. Thompson vom Ann & Robert H. Lurie Kinderkrankenhaus von Chicago, USA. „Obwohl es noch keinen Konsens darüber gibt, dass diese Patienten geheilt sind, hoffen wir, dass wir – mit bisher 7 Jahren Follow-up – die Dauerhaftigkeit dieses Gentherapie-Ansatzes bewiesen haben.“

Die Patienten haben eine schwere Form der Beta Thalassämie (Beta-Thal). Menschen mit der schwersten Form von Beta-Thal, bekannt als Beta-Thal-Major, benötigen lebenslange regelmäßige Bluttransfusionen, deren Nebenwirkung eine Eisenüberladung oder ein Überschuss an Eisen im Körper ist. Im Laufe der Zeit kann eine Eisenüberladung mehrere Organe schwer schädigen. Obwohl die Betroffenen ihren Eisenspiegel mit einer Chelat-Therapie senken, entwickeln viele dennoch chronische Krankheiten wie Herzerkrankungen, Diabetes und Arthrose.

Während die Beta-Thal in den USA relativ selten ist, ist sie in anderen Teilen der Welt verbreitet, einschließlich der östlichen Mittelmeerregion, des Nahen Ostens, Afrikas und Südasiens. Sie betrifft Männer und Frauen etwa gleich und die Symptome treten typischerweise im Alter von 2 Jahren auf.

In der Studie wurden 51 Patienten (55% weiblich, medianes Alter 19) zunächst einem Verfahren zur Gewinnung ihrer blutbildenden Stammzellen unterzogen. Die Zellen jedes Patienten wurden in ein Labor geschickt, wo eine gesunde Kopie des Beta-Globin-Gens eingefügt wurde. Dann wurden die Zellen eingefroren, zurückgeschickt, aufgetaut und dem Patienten re-infundiert.

Nach Abschluss der 2-jährigen Nachbeobachtung hatten die Patienten die Möglichkeit, an einer Langzeitstudie teilzunehmen, in der sie bis zu weitere 13 Jahre nachbeobachtet wurden. Die aktuelle Studie berichtet über Ergebnisse für Patienten mit einer Nachbeobachtung von bis zu 7 Jahren, seit sie ihre genetisch veränderten Stammzellen erhalten haben.

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 44 Monaten hatten 40 Patienten (78%) eine Transfusionsunabhängigkeit erreicht, die in der Studie als ≥1 Jahr ohne Notwendigkeit einer Transfusion Erythrozyten bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung eines sicheren Hämoglobinspiegels definiert wurde.

Die Patienten brachen die Eisenchelat-Therapie ≥7 Tage vor der Infusion ihrer genetisch veränderten Stammzellen ab. „Viele Patienten werden nach einer Stammzelltransplantation immer noch eine Eisenüberladung haben, die eine Wiederaufnahme der Chelat-Therapie rechtfertigt“, sagte Thompson. Die aktuelle Studie zeigt, dass Thalassämie-Patienten, die nach der Gentherapie eine Transfusionsunabhängigkeit erreichten, nach der Chelattherapie eine Verringerung der Eisenüberladung erfuhren und dass die Eisenkontrolle nach Absetzen der Chelatbildung aufrechterhalten wurde.

Bei acht Patienten traten während der Langzeit-Follow-up-Studie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Mehr als 2 Jahre nach der Behandlung wurden keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der genetischen Veränderung der Stammzellen der Patienten berichtet.

Eine Transplantation gesunder Stammzellen von einem passenden Geschwisterspender bleibe der Behandlungsstandard für die Beta-Thal-Major, sagte Thompson. Die Gentherapie bietet jedoch eine neue Behandlungsoption für Patienten, die keinen passenden Geschwisterspender haben.